计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向
药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩：
表1 国外计算机辅助药物设计成功例子
药物
靶标
公司
Dorzolamid
碳酸酐酶
Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK)
Saquinavir
HIV蛋白水解酶
Roche(Welwyn, UK)
Relenza
神经氨酸苷酶
Biota (Melbourne, Australia)
AG85, AG337, AG331
胸腺核酸合成酶
Agouron (La Jolla, CA, USA)
Ro466240
凝血酶
Roche (Basel, Switzerland)
Gleveca
Abl-酪氨酸激酶
Novartis (Basel)
Dorzolamid
表2 国内药物设计成功的例子
疾病
靶标
研究方法
活性分子
完成单位
心血管
PFA受体
3D-QSAR
3个分子活性超过银杏内酯
上海药物所
心律失常
钾离子通道
3D-QSAR
结构新颖的活性分子超过Dofetlide，1个化合物已通过动物和毒性试验，并转让给一医药公司
上海药物所
心律失常
钾离子通道
虚拟筛选
从小分子库中找到抗心律失常的天然产物；找到活性比TEA高1000倍的化合物
上海药物所
老年性痴呆
乙酰胆碱酯酶
从头设计和虚拟筛选
找到活性为nM数量级的抑制剂
上海药物所
老年性痴呆
β分泌酶
虚拟筛选
在国际首次找到有机小分子抑制剂，活性为μM，可作为先导结构进一步衍化
上海药物所
肿瘤
酪氨酸激酶
虚拟筛选
找到有一定活性的新结构类型抑制剂
上海药物所
肿瘤
MMP
ZBG设计
找到活性为nM数量级的抑制剂
上海药物所
神经系统
FKBP12
虚拟筛选、组合库设计
有10个表现出高于或与接近于阳性对照化合物FK-506
军科院药物所
肿瘤
BCL-2
虚拟筛选、组合库设计
发现了具有诱导细胞凋亡和抗肿瘤新生血管形成的药物先导化合物
军科院药物所
关节炎
磷脂酶A2
从头设计、虚拟筛选、3D-QSAR
找到结构新颖活性与阳性化合物相当的化合物
北京大学化学系
计算机和信息技术大量用于药物筛选
传统的药物筛选过程是先对动物进行多种指标的试验，再进入人体临床试验，过程长，组合种类少，效率低。现在计算机技术甚至大型计算机应用于药物筛选，分子 设计和建立基因图谱库等，大大提高了效率。上海药物所采用神威2号超大型计算机用于药物筛选，原来需要几年的计算量，现在仅用几周时间。大量基因药物用计 算机与基因图谱做对比，便于分析、基因修复和分子设计。因此，信息技术手段的广泛采用将是医药产业未来发展的重点。
如药物的分子设计，计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughput Virtual Screening：HTVS)一种并行分子对接(Parallel Molecualr Docking)技术的发展，药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高。美国的Locus Discovery Inc.(LDI) 公司,是一个新的计算药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物。LDI仅用两 年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。
计算功能强大的超级计算机在计算生物学和药物设计中的应用，给药物先导结构的发现带来了新的机遇，特别是虚拟高通量筛选技术(High Throughput Virtual Screening, HTVS)，一种并行分子对接(Parallel Molecualr Docking)技术的发展，药物分子设计无论是速度还是成功率均有了突飞猛进的提高。将HTVS作为发现药物先导结构的核心技术，许多公司的发展给出了 许多药物研究成功的经验。美国结构生物信息公司(Structural Bioinformatics, Inc., I)利用HTVS方法为美国Johnson和日本Yamanouchi 等几大制药公司设计了一系列先导化合物，在药物设计和新先导化合物发现研究领域处于国际领先地位， IBM、Informax、Johnson和Yamanouchi等计算机、生物信息和制药公司纷纷投注大量资金给I，用于进行新药研 究；Protherics生物技术公司设立在英国的Protherics Molecular Design Ltd.发展了高通量虚拟筛选方法DockCrunch, 目前正用此方法针对雌激素受体筛选一百多万个化合物的数据库；另一个发展势头较好的药物设计公司是美国的Locus Discovery Inc.(LDI), 该公司是一个新的计算药物设计公司，成立于1999年，其核心技术是HTVS和计算蛋白质组方法，利用这些方法为大制药公司设计先导化合物。LDI仅用两 年时间，即得到了具有促进血红细胞生长功能的小分子化合物和高活性的抗HIV分子。这些例子说明，HTVS方法将会在创新药物研究中发挥更大的作用。
表 3. 1999年17大制药公司RD经费投入统计情况
研究方向
投入比例(%
组合化学
31
生物信息学
7
高通量筛选
22
合理药物设计
7
基因组学
18
蛋白质组
4
化学信息学
11
从1999年国际上17家大制药公司的投资情况来看(表3)，小分子药物设计(包括化学信息学、生物信息学和合理药物设计)占了总投资的25%，这从另一方面反映了药物设计的发展趋势以及在创新药物研究的重要地位。目前药物设计的发展主要趋势如下：
充分利用基因组和蛋白质组研究结果，从基因组和蛋白质组数据库中寻找药物作用新靶点线索；
超级计算机在药物设计中的应用越来越广泛。发展了许多并行算法，包括高通量蛋白质结构预测方法、高通量虚拟筛选方法和快速分子模拟方法；
从过去的单一分子设计转向团队研究，研究工作由分子生物学、结构生物学、分子设计、化学合成(包括组合化学合成)和药理筛选研究工作者协同进行；
发现新先导结构的速度越来越快，并注重成功率，将发现药物的失败因素控制在先导结构的发现阶段，而不是药物的开发阶段，这大大节约了药物研究的周期和经费。
