目前批准上市的PD-1抗体有：默克(Merck)的Pembrolizumab(商品名Keytruda，以下简称K药)、百时美施贵宝(BMS)的Nivolumab(商品名Opdivo，以下简称O药)。
目前批准上市的PD-L1抗体有：罗氏/基因泰克的Atezolizumab(商品名Tecentriq，以下简称T药)、阿斯利康的Durvalumab(商品名Imfinzi，以下简称I药)和EMDserono/Pfizer的Avelumab(商品名Bavencio，以下简称B药)。
非小细胞肺癌(NSCLC)的PD-1/PD-L1免疫疗法(一线治疗)
一、抗PD1/PD-L1单药治疗
1、K药-获批
Keynote-024研究
目的：III期临床试验，评价免疫治疗药物K药较标准的含铂化疗应用于高表达PD-L1(定义为超过50%肿瘤细胞表达PD-L1)的晚期NSCLC初治患者的有效性。
做法：总共有16个国家的305例患者纳入研究，1:1随机分配到K药组及化疗组。化疗组的患者病情进展后交叉应用K药作为二线治疗(约44%)。K药组(200mg，每3周一次，最多35周期，或至疾病进展)或4～6周期含铂化疗，非鳞癌培美曲塞诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗。
结果：与标准一线化疗比较，K药组较化疗组显著延长了主要观察终点PFS近4个月(10.3月对比6个月)。客观缓解率ORR(44.8%对比27.8%)，OS(两组未达到)。此外，K药提高生活质量、治疗相关不良事件(AEs)降低，3～4级免疫相关AEs为9.7%。简而言之，对于超过50%肿瘤细胞表达PD-L1的人群，K药比化疗有更好的有效率、更长的缓解时间、更低的副作用。
K药获批NSCLC一线治疗
根据Keynote-024结果，2016年10月24日美国FDA批准K药用于一线治疗PD-L1强阳性、EGFR或ALK阴性转移性NSCLC，欧洲药品管理局(EMA)也批准同样的适应症。
在ASCO2017年会上公布了Keynote-024研究的最新结果。K药组和化疗组接受二线或以上治疗的患者分别有48例(31.2%)和97例(64.2%)，化疗组中有80例患者根据研究方案从化疗组交叉接受K药治疗，14例患者接受了试验外的抗PD-1治疗。截止最后随访日期，K药组有56例(36%)仍在接受一线的K药治疗。
因为一线K药治疗显著延长了PFS，K药组接受二线治疗的患者比例少于化疗组。K药组的PFS2显著优于化疗组，中位的PFS2分别为未达到(NR)和8.6个月。中位随访时间至19个月后，K药组的更新OS仍显著优于化疗组，尽管化疗组有更多比例患者接受交叉治疗。更新的中位OS和PFS2总结见下表。
Keynote-024最新研究结果(ASCO2017)
2、O药-未获批
K药进军一线，O药也同样在布局一线，这就是Checkmate-026，与K药的阳性结果相比，O药败走了滑铁卢。与一线化疗相比，在PD-L1≥5%阳性表达的患者中O药未能增加ORR、PFS、OS。
Checkmate-026研究
III期纳入PD-L1表达阳性(>5%)晚期NSCLC共423例，比较O药与标准一线化疗，化疗组可选择维持治疗(38%患者培美曲塞维持)。与化疗比较，PFS无获益(4.2月对比5.9月)，OS无获益(14.4月对比13.2月)，ORR无提高(26.1%对比33.5%)。
两款万众瞩目的PD-1药物，为何在一线战场上取得了截然不同的结局呢?
这可以从两个药物在进攻免疫治疗市场上不同的研发策略谈起。
O药起步早，一开始在黑色素瘤取得历史性突破后，马上转战肺癌、淋巴瘤、泌尿系肿瘤等，意图明显，在于一网打尽各类肿瘤适应症。这一策略在二线治疗的时候取得了良好的结果，但在一线治疗时，一味的追求利益最大化，不顺应精准医学的大潮流，难免遭遇失败。
K药虽然起步晚，从一开始便将治疗人群定位在一小部分具有高PD-L1表达的患者上，不盲目扩大治疗人群，而是主攻最佳获益人群，这一策略符合精准医流，最终取得了成功。
每一款药物的成功获批或上市都不是一劳永逸的，Keynote-024研究的药物相关严重不良反应发生率比例仍然不低，如何筛选适合人群，并在这类优势人群中提高ORR、PFS、OS，减少AE，新的征程和号角又将吹响。
3、T药-未获批
II期Birch研究：纳入未经治疗NSCLC患者142例，T药(1200mg静脉滴注，每3周一次)，ORR25%、中位PFS和OS分别为7.3月和23.5月，严重AEs发生率33%。结果说明T药一线使用有效。IMpower110和IMpower111正在进行，在PD-L1阳性(>1%)晚期NSCLC比较T药与化疗的优劣。
4、B药-未获批
I期Javelin研究：纳入未经治疗晚期NSCLC患者156例，不论PD-L1表达，B药(10mg/kg，每2周)，ORR22.5%，中位PFS4.4个月，3级治疗相关AE发生率11%。III期Javelin-Lung100研究正在进行，在PD-L1阳性NSCLC患者中比较化疗与B药的优劣。
二、PD1/PD-L1单抗联合化疗
1、K药联合化疗-获批
根据Keynote -021的II期结果，2017年5月11日美国FDA批准K药联合化疗用于非鳞晚期NSCLC一线治疗。
Keynote -021研究
II 期纳入未经治疗的123例患者随机分入K药联合培美曲塞+卡铂4周或培美曲塞+卡铂4周期，培美曲塞可维持治疗，疾病进展后化疗组32%交叉到K药组治疗。联合治疗提高ORR(55%对比29%)和PFS(13个月对比8.9个月)。对比化疗，联合治疗组3～4级AEs增加(39%对比26%)，但因治疗相关AEs治疗中断两组类似(10%对比13%)。
Keynote -021的III期临床将进一步确认该研究结果。
K药联合化疗获批NSCLC一线治疗
在ASCO2017年会上公布了Keynote -021G队列的更新结果，75%的化疗组患者二线接受试验外的抗PD-1治疗，K药联合化疗组疗效仍然超越单独化疗组，ORR分别为56.7%VS 30.2%，中位的PFS分别为未达到(NR)和8.9个月。
非小细胞肺癌(NSCLC)的PD-1/PD-L1免疫疗法(二线治疗)
一、抗PD1/PD-L1单药治疗
1、K药-获批
K药治疗晚期NSCLC的III期多中心研究Keynote ?010的设计理念与O药的非选择人群不同，选择了PD?L1表达阳性的患者入组，结果显示：总体患者(K药2mg/kg组、K药10mg/kg组、多西他****组)的ORR为19.4%，中位PFS为3.7个月，中位OS为12个月;而在PD?L1表达≥50%的患者中，ORR达到45.2%，中位PFS为6.3个月?
基于Keynote ?010的研究结果，FDA于2015年10月批准K药用于既往治疗失败的PD?L1表达阳性的晚期NSCLC患者?
K药获批NSCLC二线治疗
2、O药-获批
Checkmate-017是在晚期肺鳞癌二线治疗中对比O药与多西紫杉醇疗效的Ⅲ期随机对照研究，结果显示O药组的中位OS较多西紫杉醇组延长了3个月，PFS也显著延长，客观缓解率显著提高(20%vs.9%)?Checkmate-017的**************************************试验Checkmate -057对比了O药与多西紫杉醇二线治疗晚期非鳞癌的疗效，也证实了O药可以延长中位OS并提高ORR?
基于这两个试验，FDA于2015年3月批准了O药在以铂类为基础治疗失败后的晚期肺鳞癌患者中的应用，2015年10月又将适应症扩大至晚期NSCLC?
O药获批NSCLC二线治疗
3、T药-获批
2016年10月18日，T药被FDA批准用于NSCLC二线治疗。
哪些NSCLC患者适合呢?
一是铂类化疗进展的转移性NSCLC患者;
二是EGFR/ALK突变患者靶向治疗失败的转移性NSCLC患者。
这项批准是基于OAK和POPLAR临床试验结果：与多西他****相比，T药分别使OS延长4.2和2.9个月，且安全性更高、耐受性更好!
癌度提醒大家**************两点：
第一点是无论组织学分型、PD-L1表达的全人群都能获益;
第二点是对于EGFR/ALK突变患者靶向治疗耐药后还能获益。
T药获批NSCLC二线治疗
在ASCO2017年会上公布了OAK研究的最新结果：对晚期NSCLC患者接受T药治疗疾病进展后继续用药的疗效进行分析，亚组分析结果显示，在疾病进展(PD)之后继续接受PD-L1抑制剂治疗有临床获益。
51%(n=168)患者在进展后继续接受T药治疗，其中7%的患者观察到靶病灶的疗效(以PD作为新基线，肿瘤缩小≥30%);49%患者靶病灶评价稳定。进展后继续使用T药治疗患者的中位OS为12.7个月。
这个分析结果是不是说明T药耐药后还可以继续使用一段时间呢?
答案并不尽然。必须要综合考虑患者疾病进展的程度，还有没有其他可选择的治疗方案等因素，但它强调了区分Recist进展和临床显著进展的重要性，特别是下一步没啥方案那种患者，在T药耐药后继续使用的可能性。
