目前，已经有多个随机对照临床研究报道，在辅助5年内分泌治疗的基础上，进一步延长内分泌治疗的时长，可以改善患者的预后。但延长的AI辅助治疗，会不会增加毒副作用，目前尚未明确。近期，《JNCI》杂志发表了最新荟萃分析，纳入7个随机临床研究16349例患者，评估延长AI辅助治疗对患者心血管不良事件、骨折风险、其他部位第二原发癌、因不良事件中止治疗和复发前死亡的影响。
背景
绝经后早期乳腺癌患者术后辅助芳香化酶抑制剂(AI)已经成为标准。不同的辅助治疗模式，如术后直接接受AI治疗，或他莫昔芬序贯AIs，相比于单纯使用他莫昔芬辅助治疗相比，可以延长患者的无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。虽然，多年来，5年辅助内分泌治疗是金标准，但近年来，越来越多的研究证据支持，辅助5年后继续延长他莫昔芬或AI的使用时长，可以进一步改善患者总生存。AI治疗的不良事件目前已经比较明确，在诊断后使用5年的辅助AI治疗，相比于他莫昔芬，AI可增加心血管不良事件和骨折的发生率。然而，关于在5年的基础上，继续增加AI使用时间相比于单纯观察，相关的毒副作用目前尚未明确。进一步延长辅助治疗的时长，需要综合权衡患者的获益和安全耐受性，因为在5年后，乳腺癌复发的绝对风险随着时间延长而降低，然而，随着患者年龄的增大，因基础疾病或其他新发并发症所引发的病死率增加。因此，我们进行了这一研究，明确延长AI治疗的毒性风险，以期在为患者治疗治疗决策时提供更好的推荐。
方法
本研究是一个荟萃分析，纳入了绝经后早期乳腺癌患者延长AI治疗对比安慰剂或未行治疗的随机III期临床研究。文献检索结果见下图1所示。主要的分析指标包括：心血管不良事件、骨折风险、其他部位第二原发癌、因不良事件中止治疗和复发前死亡。
结果
最终共纳入7项评估辅助内分泌治疗的RCTs，共16349例患者。每一个研究的特征汇总见下表1. 其中4个研究(MA. 17R，MA17，NSABP B33，NSABP B42)比较了5年AI之后继续使用AI对比安慰剂;1个研究(ABCSG 6a)比较了延长三年的阿那曲唑对比未行治疗;2个研究(DATA 和IDEAL)比较了长疗程和短疗程辅助AI。其中3个研究要求入组的患者既往未接受过AI治疗，然而ABCSG 6a研究仅要求患者既往未接受过三代AI，这一研究中有接近一般的患者既往接受过一代AI氨鲁米特治疗。
表1. 纳入研究的特征汇总
心血管事件
6个研究报道了心血管事件数据，延长AI治疗可以显着增加心血管事件的风险(OR=1.18， 95% CI：1.00 -1.40， P= 0.05)，见下图2A。延长AI治疗组与对照组相比，心血管事件的发生率分别为7%和6%。心血管事件增加的相对风险与患者随机时中位年龄，中位随访时间，患者既往的他莫昔芬或AI治疗史无关。仅3个研究报道了高血压的发生情况，更长时间的AI治疗和增加的高血压发病风险无关(OR=1.02， 95% CI：0.86-1.21， P=0.82);延长AI治疗组与对照组相比，高血压的发生率分别为7.3%和7.1%。
骨折风险
所有纳入的7个研究均报道了骨折的数据。延长AI治疗可以显着增加骨折的风险(OR=1.34， 95% CI：1.16 -1.55， P< 0.001)，见下图2B。延长AI治疗组与对照组相比，骨折的发生率分别为6.3%和4.8%。骨折风险与患者随机时的中位年龄、中位随访时间、患者既往接受他莫昔芬或AI或化疗的比例无关。
其他部位第二原发癌
4个研究报道了除乳腺癌以外的第二原发癌发生情况，3个研究报道了所有第二原发癌，1个研究仅报道了内膜癌的发生率。汇总分析显示，延长AI治疗不增加第二原发癌的发病风险(OR=0.93， 95% CI：0.73 -1.18， P= 0.56)，见下图2C。延长AI治疗组与对照组相比，除乳腺癌以外的第二原发癌的发生率分别为2.2%和2.4%。第二原发癌的发病风险与患者随机时的中位年龄、中位随访时间、患者既往接受他莫昔芬或AI或化疗的比例无关。
因不良事件中止治疗
6个研究报道了因不良事件(AE)停药的数据。汇总分析数据显示，相比于安慰剂或没有治疗，延长AI治疗增加45%的因AE的停药风险(OR=1.45， 95% CI：1.25-1.68， P< 0.001)，见下图2D。从绝对发生率上看，延长AI治疗和对照组，因AE中止治疗比例分别为17%和13.4%。因AE停药的风险与患者随机时的中位年龄、中位随访时间、患者既往接受他莫昔芬或AI的比例无关。
复发前死亡
5个研究报道了患者在乳腺癌复发前的死亡情况。延长AI治疗与患者在复发前死亡没有显着相关性(OR=1.11， 95% CI：0.90-1.36， P< 0.34)，见下图2E。延长AI治疗组和安慰剂组或无行治疗组，复发前死亡的患者比例分别为3.3%和2.9%。乳腺癌复发前死亡的相对风险与患者患者随机时的中位年龄、中位随访时间、患者既往接受他莫昔芬或AI的比例无关。
结论
延长AI治疗会增加心血管事件和骨折的风险，延长AI治疗并不会增加乳腺癌复发前的死亡风险。临床医生在考虑推荐患者接受延长AI治疗时，需要考虑这些不良事件，综合考量获益和风险。
讨论点评
远期复发，是指在初始诊断10年或以上后发生复发，是激素受体阳性早期乳腺癌的重要特征之一。因此，对这部分患者，试图延长辅助治疗的时间一直是研究的热点。但我们需要考虑患者的绝对获益，需要平衡生存获益和治疗风险之间的平衡。尤其是在延长内分泌治疗的患者中，精准把握获益和风险的平衡是非常重要的，因为随着时间的延长，乳腺癌的复发和死亡风险下降，然而发生并发症和因并发症所致死亡的风险增加。因此，明确延长治疗所带来的毒副作用是重要的。
原始出处：Hadar Goldvaser, Tristan A. Barnes,Boštjan Šeruga, et al.Toxicity of Extended Adjuvant Therapy With Aromatase Inhibitors in Early Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-ysis. JNCI J Natl Cancer Inst.4 August 2017.
