随着近期PD-1/PD-L1轴阻断作用于实体瘤试验的成功，免疫疗法在癌症治疗中已升至中心地位。程序性死亡受体-1或DP-1是T细胞上的检查点分子，在正常人体中，对限制适应性免疫、阻止自身免疫与自身炎性反应起着重要作用。在本文中，我们将简短概括支持开发PD-1/PD-L1阻断剂的科学背景，然后描述这类抗体在各组织中从治疗黑色素瘤和肺癌到非常见癌症的轨迹记录，以及可协助筛选病患的生物标记物。
背景介绍
PD-1或程序死亡-1在1992年首次作为基因被发现并进行了克隆，其可转录诱导T细胞程序化死亡。随后发现在激活的T、B和骨髓细胞上表达，其胞浆区含有一个免疫受体络氨酸抑制基序。敲除PD-1基因的鼠会出现狼疮样风湿病和血管球性肾炎，随着鼠龄增长出现IgG3为主的沉积，与狼疮MRL鼠报道类似。MRL狼疮鼠由lpr突变导致发病加速和症状严重。当2C-TCR(抗H-2Ld)转基因鼠在H-2b/d背景下PD-1基因缺失的纯合子体中，出现慢性植体抗宿主疾病。由此显出PD-1是一个T细胞分子，可限制T细胞活性、抑制增殖和提升耐受性。PD-1由休眠T细胞低水平表达，也发现一些慢性传染病动物模型中被研究者称为耗竭的T细胞表达。在各类上皮癌、血液癌和其他恶性肿瘤的患者循环系统中存在高水平的PD-1。且肿瘤浸润性淋巴细胞，包括T细胞，具有肿瘤抗原特异性，推测可能由于慢性抗原导致。这些肿瘤相关PD-1表达的效应细胞是功能障碍型，其生物学功能可以通过PD-1或PD-L1阻断抗体部分恢复。PD-1受体的配体为PD-L1和PD-L2，配体分子均在抗原提呈细胞中发现。其中PD-L1常在上皮癌或其他类型癌细胞中表达，产生肿瘤微环境对T细胞的抑制作用。由于PD-L1在肿瘤微环境中的高表达，导致浸润T细胞产生耗竭和分泌白介素10。PD-L1的表达可以保护分泌它的癌细胞免遭CD8+T细胞介导的溶解作用。除了与PD-1相互作用外，在鼠模型中发现PD-L1还可和CD80相互作用。激活的T细胞和抗原提呈细胞(ACPs)可表达CD80，在遇有PD-L1时起受体和抑制信号递质的作用。也发现PD-L1可作为受体反传递信号至T细胞和肿瘤细胞，从而影响这些细胞的存活，其机制暂未确定。最后，PD-1和PD-L1可有T调节细胞表达并控制它们功能，且天然免疫因素如NKT细胞可能也参与PD-1/PD-L1回路。因此，PD-L1既可以作为配体又可以作为受体执行免疫调节功能。依据这些信息，开发抗体干扰和阻止PD-1和PD-L1间相互作用看上去是合适的(表 1)。
PD-L1表达和肿瘤微环境
预测肿瘤对PD-1阻断剂的反应依然是个挑战。明显的，预先存在的抗肿瘤免疫中抗原特异性CD8+T细胞受PD-1/PD-L1负调控，所以PD1阻断剂对此有疗效。�*************************庖咦橹Хㄆ拦繮D-L1表达是一种预测肿瘤对PD-1阻断剂反应貌似不错的生物标记法。然而，无论对肿瘤细胞上还是浸润免疫细胞上的PD-L1的表达进行评估，在�*************************庖咦橹Хń胁饬渴且恢执嬖诟叨缺湟煨浴⒁熘市院投昙欠ǎ夤逃惺粜缘贾缕湓谠げ釶D-1/PD-L1阻断剂效应时的局限。
另外，PD-L1表达细胞在肿瘤微环境的位置也重要。在一项黑色素瘤的研究中，利用pembrolizumab进行治疗，连续采集肿瘤样本发现在有反应患者中肿瘤内CD8+T细胞出现扩增。这些患者中的预治样本显示表达PD-1和PD-L1的CD8+T细胞在浸润边缘，该情况也在随后的基于CD8表达预测模型的另一个独立15名病患的队列中得到验证。虽然如此，3种免疫组织化学法检测PD-L1表达的方法最近被FDA批准用于指导治疗尿路上皮癌、黑色素瘤和非细小细胞肺癌方案的确定，每个用不同的方法，不同的阈值筛选PD-L1过量表达。其他的如Ventana SP263方法也正在开发，这个是随durvalumab(Astra Zeneca/Medimmune)一起被研制的(表 2)。除了技术的挑战和PD-L1表达检测方法的不同外，每种方法看似显示出表达与反应的关系。在许多肿瘤细胞中，真正PD-L1阳性的肿瘤细胞数量比例可能很低;在BMS试验被定义为DAKO阳性中就5%或多些。PD-L1免疫组织化学法比较蓝图项目(The Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparison Project)是四家药企(AstraZeneca PLC阿斯利康，Gaitherurg盖瑟斯堡，MD马里兰州;Bristol-Myers Squibb Company百时美施贵宝公司;Genentech，Inc.基因泰克和Merck 冷肿瘤)基本不对PD-1/L1阻断剂起反应，所以了解驱动免疫排除的机制对于开发选择性的治疗策略很重要。一个重要的人黑色素瘤样本初步研究显示，WNT/b-catenin信号通路的激活与T细胞基因表达信号的缺失相关联。在自发性小鼠黑色素瘤模型中发现，WNT/b-catenin信号看上去是肿瘤固有的，用来调节抗PD-L1和CTLA-4治疗抗性的。一个曲线的尾部)对于评价临床获益更为准确。免疫系统的动态变化和适应性使得生物标记物的研发受到挑战，但同样使得维持跟进肿瘤进化步伐成为无限潜在的可能，也使得先前传统癌症疗法无法获得的持久效果成为可能。
原始出处：
Balar AV， Weber JS.PD-1 and PD-L1 antibodies in cancer： current status and future directions. Cancer Immunol Immunother. 2017 May;66(5)：551-564
