如果要问是什么滋养胎儿在母体内正常发育的，大家肯定第一个想到胎盘。
的确，胎盘是胎儿与母体之间进行物质交换的重要器官，胎儿依靠胎盘从母体获取营养，同时胎盘还会分泌多种激素和细胞因子促进胎儿生长。然而，在哺乳动物怀孕期间，胎盘大约需要 4 个月的时间才能完全形成(1)。也就是说，在哺乳动物怀孕初期，母体并不是靠胎盘来促进胎儿生长。
事实上，长期以来，人们对于哺乳动物妊娠初期母体滋养胎儿生长发育的具体机制并不是很清楚。直到近日，来自中国科学技术大学的魏海明教授与田志刚教授合作，在免疫学顶尖杂志《immunity》杂志上发表了封面论文，揭示了哺乳动物怀孕初期，母体促进胎儿发育的关键机制(2)。
他们发现，无论是人体还是小鼠妊娠初期，其子宫中都存在着大量的自然杀伤细胞亚群(CD49a+Eomes+NK 细胞)。这种 NK 细胞可以分泌大量的促生长因子，促进胎儿的早期发育。如果缺失这种可以分泌生长因子的 NK 细胞，则会出现胚胎生长受限或者流产。同时，在小鼠体内通过移植这种 NK 细胞可以挽救生长受限的胚胎。
NK 细胞是机体重要的免疫细胞，作为机体防御系统的一部分，它们可以无情的消灭体内的病原微生物以及癌细胞。然而，就是这种无情消灭各种外来异物的免疫细胞，却在妊娠初期大量存在于子宫内，特别是在怀孕前三个月，子宫内膜中超过 70% 的免疫细胞都是 NK 细胞(3)。
更奇怪的是，之前的前瞻性研究还表明，子宫内膜中的 NK 细胞还与孕妇的反复流产密切相关。表现为，与正常孕妇相比，那些复发性流产患者子宫内膜中的 NK 细胞含量显著降低(4)。同时，人们还发现，在正常妊娠期间，子宫内膜中的 NK 细胞直到胎盘完全形成后，其含量才会逐渐减少。
难道说，在胎儿发育早期，NK 细胞或部分替代胎盘的保姆作用，滋养胎儿的发育直至胎盘完全形成?
如何当一个好保姆。胎儿滋养层细胞(绿色)与新型 NK 细胞(黄色)相互交流，促进 NK 细胞分泌促生长因子(白色和绿色星星)
为此，研究人员对人体子宫内的 NK 细胞进行转录组分析，结果在子宫内膜中发现了一种新的 NK 细胞亚型，这种 NK 细胞与传统的 NK 细胞基因表达有显著差别。表现为，相比于传统的 NK 细胞，新型 NK 细胞中几种促生长因子基因的表达显著提高，包括编*****多效生长因子的基因以及编*****骨甘氨酸的基因等等。
不仅如此，研究还发现，子宫内膜 NK 细胞中，超过 80% 都是这种新型 NK 细胞。而此前的研究也已经证明，上述新型 NK 细胞分泌的生长因子对于胎儿血管，骨头，神经，心脏组织(5)等等的发育至关重要。这也意味着，在胎儿的早期发育过程中，就是 NK 细胞替代了胎盘的部分功能，负责分泌各种生长因子，促进胎儿的发育。
10 周胎儿
那么，是谁这些免疫细胞分泌生长因子的呢?
之前的研究已经发现，胎儿与母体免疫细胞之间的交流对于维持后代的健康非常重要(6)。因此，研究人员怀疑，很有可能是胎儿主动新型 NK 细胞释放促生长因子，维持自身正常发育的。
进一步研究发现，原来胎儿绒毛外滋养层细胞上所包含的大量 HLA- G 分子，可以与子宫中的这种新型 NK 细胞结合，诱导 NK 细胞释放促生长因子。表现为，当把这种新型 NK 细胞与绒毛外滋养层细胞表面所特有的 HLA- G 分子一起培养时，其分泌促生长因子的能力显著增强。同时，研究人员还确定了其中的具体通路，HLA- G 可以与新型 NK 细胞表面的 ILT2 结合，激活 KIR2DL4 蛋白，促进生长因子的分泌。
胎儿绒毛外滋养层细胞表面的 HLA- G 分子与 NK 细胞表面 ILT2 受体结合促进其分泌促生长因子
由于此前人们已经发现 NK 细胞与反复自然流产相关(4)。于是，研究人员随后就对正常孕妇以及反复流产患者子宫内的 NK 细胞进行了分析。结果发现，相比于正常孕妇，反复流产患者子宫中可以分泌促生长因子新型 NK 细胞的含量显著下降(81vs42%)。不仅如此，反复流产患者体内新型 NK 细胞分泌促生长因子的能力也显著减弱。
因此，新型 NK 细胞的含量减少导致的母体与胎儿交流不足以及分泌促生长因子能力的降低可能是反复流产患者胎儿生长受限的主要原因。同时，研究人员还在小鼠体内进一步证实，新型 NK 细胞含量的减少同样也会造成小鼠胚胎的生长受限。
此外，由于此前研究表明年龄也是流产的一个危险因素(7)，因此研究人员也进一步探究了新型 NK 细胞是否于此相关。通过对老年小鼠子宫中的 NK 细胞进行分析，研究人员发现，虽然老年小鼠子宫中新型 NK 细胞的含量并没有什么变化，但是其分泌促生长因子的能力显著降低。
最后，研究人员还在小鼠体内证明了，通过将体外人工诱导的新型 NK 细胞移植进入老年小鼠，或 NK 细胞缺陷小鼠体内，成功的拯救了严重发育限制的胚胎，改善了正常的胎儿发育所需要的子宫微环境。
总而言之，这一研究不仅确定了新型 NK 细胞在子宫内膜中的保姆功能，也为临床治疗与年龄相关的胚胎生长受限以及反复流产等疾病开辟了新的治疗方向。
参考资料：
1.Ahokas R A, McKinney E T. Development and physiology of the placenta and membranes[J]. Global Library Womens Medicine, 2008.
2.
http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(17)30519-8
3.Jabrane‐Ferrat N, Siewiera J. The up side of decidual natural killer cells: new developments in immunology of pregnancy[J]. Immunology, 2014, 141(4): 490-497.
4.Lachapelle M H, Miron P, Hemmings R, et al. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome[J]. The Journal of Immunology, 1996, 156(10): 4027-4034.
5.Sarwar R, Petretto E, Grieve I C, et al. Integrated genomics approaches identify osteoglycin as a regulator of left ventricular mass[J]. 2009.
6.Arck P C, Hecher K. Fetomaternal immune cross-talk and its consequences for maternal and offspring's health[J]. Nature medicine, 2013, 99(5): 548-556.
7.Schulkey C E, Regmi S D, Magnan R A, et al. The maternal-age-associated risk of congenital heart disease is modifiable[J]. Nature, 2015, 520(7546): 230-233.
