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近日，《自然》在线发表了一篇揭示肿瘤基因组稳定性新机制的文章，或为肿瘤找到潜在的靶向治疗方法。
随着人口老龄化、诊断技术不断提高、空气污染等原因，肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高。浙江大学医学院的应颂敏教授和沈华浩教授在国家自然科学基金优秀青年科学基金（项目号：81422031）等项目的资助下，与丹麦哥本哈根大学合作，首次发现肺癌细胞在有丝分裂期（M期）存在DNA行为，并发现肿瘤细胞这种在M期的DNA是其赖以生存的一个重要机制。
继续 经典的发现
学术界普遍认为，染色体的DNA、DNA损伤应答和修复保证了生命基因组的稳定性，是最基本的生命现象之一。正常细胞的分裂遵循经典的细胞分裂周期理论前期（G1）、DNA期（S）、后期（G2）和有丝分裂期（M）。在正常细胞中，DNA只能发生在细胞周期的S期，即在S期完成DNA。
我们发现在肿瘤细胞中，M期染色体的断裂和修复机制可以让肿瘤细胞生存得更好。文章共同第一作者、国家青年千人计划专家、浙江大学医学院教授应颂敏在接受《中国科学报》记者采访时说。
这项研究发现，肺癌细胞在有丝分裂期（M期）的DNA主要位于脆性位点（基因组特定区域），在有丝分裂前期，肺癌细胞会启动核酸酶MUS81、DNA聚合酶POLD3依赖的DNA，从而减少染色体的错误分离和不分离，由此在细胞周期的最后阶段，通过DNA修复肿瘤细胞因压力而产生的DNA损伤，维持染色体的稳定性。
在之前研究的基础上，我们发现了肿瘤细胞染色体断裂修复的机制，也就是发现了在肿瘤细胞的染色体断裂之后，新的DNA合成可以填补这些断裂缺失了的位点。应颂敏说。
基因组重排是一把双刃剑
众所周知，一个细胞分裂繁殖一次，它所有的DNA就要一次。而DNA的工具受损，或引起DNA修复损伤则可导致DNA压力。肿瘤细胞繁殖的速度快，要在更短的时间内繁殖同样数量的DNA，引起损伤的几率就更大。
在此前的研究中，该研究组曾发现了染色体断裂的机制，染色体脆性位点（基因组特定区域）在细胞分裂期显示为间隙或不连续的间隔区，脆性位点在物种间保守，且该区域染色体易断裂，推测其对肿瘤相关联的错误基因组重排有影响。
基因组的重排是一把双刃剑。健康的细胞基因组是稳定的，基因组重排是导致健康细胞转化为肿瘤细胞的一个重要因素之一；反过来，肿瘤细胞又需要基因组的稳定性，否则肿瘤细胞就会死亡。应颂敏说。
根据这项研究，肿瘤细胞用M期的修复机制维持了基因组的稳定性，以满足其存活和快速增殖的需要。在肿瘤细胞中，癌基因诱导了DNA压力，异常增殖的肿瘤细胞由于存在DNA压力，它在规定动作的S期进行的DNA留下了很多的DNA损伤，使得DNA变得很不稳定，导致了肿瘤细胞的基因组不稳定性，进而驱动癌变。
肿瘤靶向治疗或可期
近年来，肺癌等恶性肿瘤发病率不断升高，目前的放疗、化疗等肿瘤治疗手段对正常细胞伤害巨大。
英国皇家科学院院士伊恩希克森（Ian D. Hickson）教授指出，有丝分裂期DNA的发现对包括核酸修复、和肿瘤等许多领域的研究将产生重要影响。该发现是对脆性位点机制的重新审视，即脆性位点并非染色体真正断裂，而是细胞分裂期新合成的DNA区域，它之所以看起来像断裂，是因为新合成的DNA区域与染色体其他区域连接不紧密。
正常细胞在有丝分裂期（M期）的合成很少，如果能够阻止M期DNA的合成，那么就有可能在选择性杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞不产生大的影响。 应颂敏说。对于未来，他坦言，目前相关的研究还仅仅停留在理论阶段，下一步的关键是寻找破坏M期DNA合成的方式，比如筛选小分子抑制M期DNA关键的蛋白等。而发现的肺癌细胞依赖的有丝分裂期DNA的特异性信号通路，也将为肺癌靶向治疗提供新的潜在治疗靶点。（来源：中国科学报 王超）
