2016年伊始，回顾肺癌临床研究领域的进展，放射治疗的进步令人瞩目。无论是早期、局部晚期还是晚期肺癌，都取得了突出成绩，尽管部分研究是阴性结果，多数报道还尚存较大争议，但认真盘点并比较这些研究报道，无疑将为我们的临床实践及研究工作提供非常好的借鉴。
可手术早期NSCLC立体定向放疗――再掀波澜
大分割立体定向放疗(RT)或立体定向消融放疗(SABR)已成为早期不可手术非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗手段(注：在具备相应技术资质的医疗单位)。然而，对于可手术的早期NSCLC，RT能否成为标准根治术(肺叶切除加淋巴结清扫)外的另一种有效治疗手段或选择，存在很大争议。因此，有必要开展前瞻性随机对照研究进行确定。遗憾的是，两项著名研究(STARS和ROSEL)均因入组困难而提前终止。
因两项研究入组标准基本一致，张(Chang)等将来自STARS研究的36例和ROSEL研究的22例Ⅰ期可手术NSCLC病例合并进行分析[《柳叶刀?肿瘤学》(LancetOncol)2015;16:630]，共58例患者，31例接受SABR，27例接受手术。3年总生存(OS)率SABR组为95%，明显高于手术组的79%(P=0.037);两组3年无复发生存率分别为86%和80%(P=0.54);3级以上治疗相关不良反应发生率手术组高于SABR组。这些数据证实SABR可作为可手术Ⅰ期NSCLC的治疗选择。同时，研究者也指出，由于样本量小、随访时间短，仍需要开展更多的可手术早期NSCLC手术与SABR对比的随机对照研究。
该报道在国内外放射肿瘤学和胸外科领域引起广泛**************，国内甚至开展了由国内外学者参与的学科辩论。争论焦点主要为:①这是两项入组失败的小样本研究的合并分析，循证级别低;②随访时间短(SABR组40.2个月，手术组35.4个月)，均未达到中位OS期;③手术组不良反应高，可能与当代先进技术(如胸腔镜手术)应用不足(仅5例)有关;④SABR组8例(26%)无病理诊断，手术组6例(22%)术前无病理诊断(1例手术良性)。毋庸置疑，这些因素在解读该报道时需要注意，而SABR治疗Ⅰ期可手术NSCLC的疗效也不是本研究首次发现。目前，多项RT与手术对照治疗可手术Ⅰ期NSCLC的前瞻性随机对照的临床研究均在开展或筹备中，其中包括由我院于金明院士和美国佐治亚大学孔(Kong)医生共同主导的国内五家中心开展的研究(RTOG3502)、美国退伍军人医师协会组织开展的研究(VALOR)以及英国开展的高危可手术病例的研究(RTooth)。
我们期待国内学者更多**************这一领域，并鼓励患者参与相关临床研究。
局部晚期NSCLC同步放化疗――力争突破
由于分期的复杂性及需要多学科参与，局部晚期(Ⅲ期)NSCLC的治疗一直是临床研究的重点。2015年多项研究纷纷发布了结果，然而无论是可手术还是不可手术病例，困境依然。
可手术局部晚期(ⅢA/N2期)NSCLC的标准治疗是新辅助化疗加手术，加入新辅助放疗是否有意义呢?
普勒斯(Pless)等报道瑞士抗癌研究联盟(SAKK)Ⅲ期临床研究的最终结果[《柳叶刀》(Lancet)2015;386:1049]，共232例患者入组，其中117例接受新辅助放化疗(3周期多西他****+顺铂化疗，然后胸部放疗44Gy/22次)，对照组115例患者只接受新辅助化疗。新辅助放化疗明显提高了客观有效率(ORR)，但淋巴结降期比例和病理完全缓解(pCR)率无明显差异。随访结果显示，中位无事件生存(主要研究终点)和中位OS期在两组无统计学差异(12.8个月对11.6个月;37.1个月对26.2个月)，显而易见，新辅助放疗并不能进一步提高患者长期生存。
该研究存在几点不足：①为降低急性不良反应以免延误手术，放化疗是序贯进行的;②常规分割44Gy的放疗剂量稍显不足;③研究设计不能检测较小差异。
2015年发表的ESPATUE研究[《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)2015;33:4194]，在ⅢA/N2及选择性ⅢB期NSCLC病例采用了同步新辅助放化疗(3周期新辅助紫杉醇+顺铂后长春瑞滨+顺铂同步放疗)，放疗采用了加速超分割(45Gy，1.5Gy每日两次)，并看到了一些希望。
然而，该研究因入组速度慢而终止，246例患者中，161例在新辅助放化疗后再评估为可切除，随后进行随机;81例随机入手术组;另外80例接受放疗增量(65~71Gy)同步化疗(减量长春瑞滨+顺铂);两组5年OS率分别为44%和40%，无进展生存(PFS)率分别为35%和32%，无统计学差异，两种治疗模式均取得了令人满意的疗效。
不可手术ⅢA/B期NSCLC的标准治疗是同步放化疗，提高放疗剂量和(或)联合抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物是否能提高疗效?
为回答该问题，美国肿瘤放射治疗协作组织(RTOG)开展了近年来肺癌领域最大规模的临床试验RTOG0617(LancetOncol2015;16:187)，该研究采用析因设计，患者随机分为4组：常规剂量放疗(60Gy)、常规剂量放疗+西妥昔单抗、高剂量放疗(74Gy)和高剂量放疗+西妥昔单抗，4组均同步给予紫杉醇+卡铂化疗，并均接受两周期紫杉醇+卡铂巩固化疗。但结果令人困惑，高剂量照射不但没有提高疗效，中位OS期反而明显低于常规剂量组(20.3个月对28.7个月，P=0.004);加用西妥昔单抗也未提高疗效(西妥昔单抗组25个月，不加组24个月，P=0.29)。60Gy胸部放疗同步化疗仍是标准模式。
针对该结果，研究者在不同场合进行了深入解读和进一步数据分析。具体可分为几个方面：①高剂量照射组和西妥昔组单抗组治疗相关死亡率较高，高剂量组8例、低剂量组3例，联合西妥昔单抗组10例、不联合西妥昔单抗组5例，具体原因不明;②受不良反应限制，高剂量照射组同步化疗的完成率较低;③受正常组织受量限制，高剂量组放疗剂量分布较差，例如计划靶区95%等剂量线覆盖率较低、心脏受量(V5和V30)较高;④回顾性分析入组病例病理标本EGFR表达状态，对于EGFR高表达的109例患者，联合西妥昔单抗延长了中位OS期(42.0个月对21.2个月，P=0.032)。同时，该研究随访时间较短(放疗比较22.9个月、西妥昔单抗比较21.3个月)，对于局部晚期NSCLC来说，尚缺乏3~5年生存数据分析，有待进一步随访数据公布。
在RTOG0617研究中，同步放化疗后给予了巩固化疗，而巩固化疗是否能提高疗效，也尚有很大争议。为探讨该问题，在韩国、中国大陆和台湾地区开展了同步放化疗加或不加巩固化疗的Ⅲ期随机对照临床研究(KCSG-LU05-04)，2015年该研究发表了最终结果(JClinOncol2015;33:2660)。该研究最终入组430例患者，其中209例在同步放化疗(胸部放疗66Gy/33次，同步多西他****+顺铂每周1次)后进行观察随访、211例同步放化疗后给予3周期多西他****+顺铂巩固化疗。结果显示，巩固化疗组的中位PFS期(9.1个月)和OS期(21.8个月)较对照组(PFS期8.1个月，OS期20.6个月)无明显提高。由于该研究是在亚洲开展，采用的化疗方案也与RTOG0617有所不同，同时，该研究中随机到巩固化疗组的患者仅42.1%完成了计划的3周期化疗，因此两项研究不能在数据上作直接比较。
鉴于单纯的同步放化疗后失败模式仍以远处转移为主，探索高效、低毒的放化疗联合及巩固治疗模式仍是非常重要的。2015年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，PROCLAIM研究报道了最终生存数据(JClinOncol2016年1月在线发表)。该研究共入组598例患者，其中301例接受胸部放疗(66Gy/33次)同步培美曲塞+顺铂化疗并行4周期单药培美曲塞巩固化疗，对照组297例行胸部放疗同步EP(依托泊苷+顺铂)方案化疗后行EP、长春瑞滨+顺铂或培美曲塞+卡铂方案2周期巩固化疗。结果发现，两组在OS期(主要研究终点，培美曲塞组26.8个月、对照组25.0个月)、PFS期(培美曲塞组11.4个月、对照组9.8个月)以及ORR(培美曲塞组35.9%、对照组33%)等方面均无统计学差异。培美曲塞组治疗相关不良反应总发生率较对照组低，主要体现在血液学毒性上，但放射性肺炎发生率培美曲塞组较高。对于不可切除的ⅢA/B期NSCLC，培美曲塞/顺铂同步放疗并未能超越传统方案(EP)，其生存期与采用紫杉醇+卡铂方案RTOG0617研究报道的结果亦相近。
不可手术ⅢA/B期NSCLC的标准治疗是同步放化疗，提高放疗剂量和(或)联合抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向药物是否能提高疗效?
回顾上述重要研究成果，可以看出，寻求局部晚期NSCLC综合治疗的突破，仍要符合当代个体化治疗的大趋势。无论是放射治疗的增量、还是靶向治疗的加入，均要考虑患者及肿瘤的生物学特性。以表皮生长因子受体(EGFR)通路为例，新辅助治疗、术后辅助以及根治性放疗是否能根据肿瘤EGFR突变状态，以EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)替代传统化疗，目前国内外均在开展相应的临床研究。对于巩固化疗，是否可以根据患者循环肿瘤细胞/DNA状态进行选择，也有待深入研究。
广泛期小细胞肺癌胸部放疗――初现曙光
广泛期小细胞肺癌(SCLC)目前的标准治疗为全身化疗&plun;预防性脑照射，然而，胸部病灶未退或治疗失败占75%以上，尚缺乏有力的循证医学证据支持在广泛期SCLC应用胸部放疗。为此，欧洲开展了非常有价值的研究并在2015年发表了研究成果[《柳叶刀》(Lancet)2015;385:36]。该研究共入组495例患者，均为全身化疗[99%患者接受EP(依托泊苷+顺铂)方案]后评价为有效，随后297例接受胸部放疗(30Gy/10次)，298例为对照组不做胸部放疗。所有患者均接受预防性全脑放疗(胸部放疗组88%的患者全脑放疗与胸部放疗同步进行)。
结果发现，虽然1年总生存(OS)率(主要研究终点)两组无明显差异(胸部放疗组33%、对照组28%(P=0.66)，但2年OS率胸部放疗组(13%)明显高于对照组(3%)(P=0.004)，6个月无进展生存(PFS)率方面胸部放疗组(24%)也高于对照组(20%)(P=0.001)。单纯的胸内进展在胸部放疗组明显降低(19.8%，对照组46%，P<0.001)。胸部放疗也没有增加不良反应。
该报道在肺癌研究领域引起了广泛的**************和争论，主要争议在两个方面：首先，该研究的首要研究目标(1年OS率)并未达到统计学意义;同时，全身化疗后是否所有有效患者均应接受胸部放疗，是否均能从中受益需要加以个体化对待，例如肺外病灶较广泛、负荷较大的病例。
目前RTOG正在开展研究，评估广泛期SCLC化疗后预防性全脑照射联合胸部放疗及残留转移灶(最多4个)放疗的可行性(NCT01055197)。这将为广泛期SCLC胸部放疗提供更多的证据。
总结
放射治疗在各期肺癌综合治疗中发挥着日益重要的作用，随着研究的不断深入，不同分期、不同状态患者的个体化放疗方案也会逐步确定。尽管我们得到诸多阴性的数据，仍然也看到更多的希望与机会。2016年，势必又是充满挑战的一年!
