HER2是EGFR(HER/EGFR/ERBB)家族成员，同源二聚体化或异源二聚体化后细胞内激酶活化，下游信号途径RAS-RAF-ERK和PI3K-PTENAKT，与细胞增殖、凋亡和耐药有关。乳腺癌和胃癌中HER2过表达与复发风险增加和不良预后相关，CRC中HER2扩增的预后作用仍有争议。
HER2基因组扩增可导致抗EGFR治疗耐药，细胞研究显示西妥昔单抗耐药细胞株中存在HER2扩增，RNAi抑制HER2表达后耐药消失;临床前研究显示HER2扩增依赖旁路信号介导抗EGFR治疗耐药;临床研究也显示西妥昔单抗耐药肿瘤中存在HER2扩增，采用西妥昔单抗或与化疗联合治疗，HER2扩增患者的PFS和OS短于无扩增患者，获得性西妥昔单抗耐药CRC的HER2拷贝数高于治疗前。
临床标本HER2评估
CRC中HER2过表达和扩增频度低于乳腺癌和胃癌，由于检查方法和客观标准的差别，不同研究中HER2扩增和过表达频度变化较大，1.5%-20.0%和1.3%-47.4%;进展期CRC中HER2扩增与KRAS、NRAS和BRAF突变相互排斥，野生型KRAS患者中HER2扩增比例13.6%。
研究显示原发灶和转移灶HER2阳性率完全一致，而且HER2基因扩增或蛋白过表达可能是早期分子改变，在疾病发展过程中始终存在，但也有研究显示原发与转移灶间HER2状态具有异质性，可能与评估不准确有关;抗EGFR治疗也可能影响HER2状态，因此有必要通过血检系统监测，ctDNA分析HER2状态可能是可行的方法。
抗HER2治疗的临床前研究
Bertotti通过转移CRC患者的异种移植物研究新的治疗靶点和预测治疗反应的因素，结果显示KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型病例中，HER2扩增对西妥昔单抗耐药具有重要作用，对双重EGFR/HER2抑制治疗如拉帕替尼+帕妥珠单抗或拉帕替尼+西妥昔单抗治疗敏感。
Takegawa教授通过延长西妥昔单抗治疗产生耐药CRC细胞株，发现其HER2扩增明显高于对照细胞株，西妥昔单抗不能有效下调高磷酸化的ERK1/2，该研究还发现曲妥珠单抗+西妥昔单抗抑制肿瘤细胞生长的能力高于二者单独使用。
SiShi等也报告结肠癌细胞株的HER2水平明显高于正常结肠上皮细胞，靶向HER2的RNAi与抗EGFR治疗联合能减少结肠癌细胞克隆形成。上述临床前研究提示HER2抑制能增加抗EGFR治疗的有效性，靶向HER2治疗是抑制CRC生长的可行策略。
HER2过表达CRC患者的临床研究
几项临床研究评估了抗HER2治疗在HER2过表达CRC中的作用。曲妥珠单抗与标准化疗(5-氟脲嘧啶、四氢叶酸、奥沙利铂)联合治疗HER2阳性(免疫组化++或+++)CRC的研究因招募过缓而提前结束，结果也未发表。另一项研究评估依立替康+曲妥珠单抗治疗HER2阳性CRC，9例患者中5例获PR，这项研究也因招募过缓而提早结束。
Bekaii-Saab研究采用紫杉醇+曲妥珠单抗+IL-12治疗6例HER2过表达转移性CRC，无一例获PR。HERACLES研究采用曲妥珠单抗+拉帕替尼治疗HER2扩增、转移、标准治疗耐药CRC，在此研究前就发现各种靶向HER2的单药及联合治疗都能有效治疗HER2扩增的异种移植物，尤其是抗HER2抗体与TKI的联合最有效，这种协同作用可能是曲妥珠单抗能阻止拉帕替尼治疗中发生的HER3磷酸化。
HERACLES研究强调了明确CRC中HER2阳性标准的重要性，提出CRC特异的HERACLES诊断标准用于评价HER2状态：>50%细胞免疫组化3+或HER2+但FISH显示扩增。根据这一标准，研究显示27例患者中8例获得客观治疗反应，1例完全缓解，治疗反应持续≥6个月，因此该治疗非常有前景。
目前正在进行的相关研究有HERACLES-RESCUE和MyPathway，后者为篮子研究，招募伴有HER2扩增或突变的CRC，给予曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗，其中5/13获得PR，因此研究正在扩大招募。
CRC中优化HER2靶向治疗的挑战
HER2扩增在CRC中的发生频率并不高，因此有效筛查HER2状态很关键。二项回顾性研究显示未化疗的CRC中，HER2扩增与KRAS、NRAS和BRAF突变相互排斥，因此应在RAS和RAF野生型CRC中评估HER2状态;有报道显示HER2扩增在远端结肠癌和直肠癌中发生率高，HERACLES研究中27例患者中有23例为远端结肠癌或直肠癌，这些都可能有助于鉴别HER2阳性人群。
HER2靶向治疗中的另一个挑战是HER2阳性肿瘤的诊断标准，HERACLES研究中给出了自己的定义。应注意的是探索性分析显示PFS和HER2扩增程度间存在关联，更高的HER2拷贝数有着更明显的治疗反应率和更长的PFS。因此优化HER2界值也是CRC的HER2靶向治疗需要进一步探讨的内容。
结语
抗EGFR治疗推动了进展期CRC的治疗发展，明确其分子机制对优化治疗有重要作用。HER2扩增介导的旁路途径是抗EGFR耐药机制之一，因此HER2扩增患者可能不获益于抗EGFR治疗，因此明确HER2表达特征是优化治疗选择的重要步骤。HERACLES的研究结果显示抗HER2治疗对HER2阳性CRC非常有前景，但仍需要更多数据支持。
原始出处：
Takegawa N，Yonesaka K.HER2 as an Emerging Oncotarget for Colorectal Cancer Treatment After Failure of Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Therapy.Clin Colorectal Cancer.
