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楼主  发表于: 2017-04-17 15:24

 天价抗癌药的背后

目前,全球每年在抗癌药上的花费约为1000亿美元,据估计,2020年这一数额将增至1500亿美元。在美国,一款抗癌新药的年度治疗费用大约在10万美元,在中国和印度这样的发展中国家,大量低收入群体根本无力支付如此高昂的费用。抗癌药不仅出厂价高昂,而且在专利期内还经常会出现价格飙涨的情况。高药价让患者濒临破产的边缘,治疗往往难以维持;同时,高药价也让社会医保体系捉襟见肘。此外,对于高药价,药企也没能给出一些合理的理由,比如,通过治疗,病人究竟能够获得多少收益,药物的创新性究竟有多高,在研发上的投入究竟有多大等。

    为了拨开高价抗癌药的神秘面纱,笔者以美国等西方医药研发强国为切入点,搜集抗癌药有关的市场数据,探寻高价药的根源,讨论可能的解决之道。

    在药物市场上,抗癌药占据着最大的份额,高达1000亿美元,其中美国占据46%。据预测,2010-2020年,抗癌药总支出将增长50%。20年前,只有紫杉醇(Paclitaxel )这一个抗癌药年销售额突破10亿美元;相比之下,2013年,年度十大畅销抗癌药的销售额已经跃升至18-78亿美元的高位。图1展示了这十大抗癌畅销药在美国和挪威的月治疗费用。尽管美国和挪威两国国民月收入中位数相近,但美国市场上的抗癌药价格明显更高。另外,同一种抗癌药在全球范围内药价存在较大差异,一项在16个欧洲国家、澳大利亚以及新西兰进行的调查中发现,抗癌药的出厂价格变动幅度在28-388%之间。

    一项对不同时期抗癌药价格变动的调查表明,从1960s到今天,新药发行价月治疗费的中位数已经从100美元上升至如今的10000美元。拿最近抗癌药大热门PD-1单抗类药物来说,派姆单抗( Pembrolizumab)每人(剂量10 mg/kg)的年度治疗费已经突破100万美元。图2展示了1975-2014年间,美国抗癌新药发行价月治疗费的中位数与月收入中位数的走势,可以看到,月收入中位数停滞不前,月治疗费中位数在2000年以后快速增加。

    

    扣除物价上涨的因素,专利期内的抗癌药价格经常会上涨,10年期可上涨44%。一项针对门诊病人花费的分析表明,短短十三四年的时间,萨利多胺(Thalidomide)的月花费中位数从1869美元增长至7564美元;伊马替尼(Imatinib)的月花费中位数从3346美元增长至8479美元。尽管药效相似,下一代药物往往会带来价格攀升,比如来那度胺( Lenalidomide)、达沙替尼(Dasatinib )和尼罗替尼(Nilotinib);一些可相互替代的药物品类也是如此,比如硼替佐米(Bortezomib)和Omacetaxine。在对美国一项名为Medicare Part B的医保体系所覆盖的抗癌药物进行分析后显示,扣除物价上涨因素,2010-2015年,64%的药物出现了价格上涨,12.7%的药物价格翻番。

    抗癌药过高的价格已经遭到几百位各科肿瘤主治专家的批评,飙升的药价会导致经济体诸领域价格紊乱,高药价已经成为全球共同面对的难题。

    如果我们只讨论药价而不考虑它所带来的收益,有失偏颇,而这一点经常被忽视。在考察了2002-2012年间,71个获批用于实体瘤的药物之后,Fojo和他的同事发现,接受治疗的患者,总生存期(Overall Survival)和无进展生存期(Progression-free Survival )的中位数分别提高了2.1个月和2.3个月。对2014-2016年获FDA批准的47个抗癌药物进行分析,仅有9个药物(19%)在总生存期达到了ASCO制定的适当的临床收益标准。对226个随机试验进行分析,仅有70个实验(31%)达到了ESMO制定的临床收益基准线。值得一提的是,ASCO和ESMO正在将它们的评判标准合并,用于指导未来临床实验的设计与实施。

    抗癌药昂贵的根源在哪儿?一个常见的说法是,高药价来源于研发过程中的巨额花费。来自Tufts Medical Center的结论是,研发一个新药的总花费大约在26亿美元。这一说法招致了诸多批评,除了核算缺乏透明度,该结论还断言,医药项目投资人平均可以获得13亿美元的利润。还有研究者提出,新药研发的花费可以减少一个数量级,约为1.6亿美元。值得一提的是,这两种判断都考虑了新药研发较高失败率这一因素。

    一些批评家指出,研发费用与价格二者关联性并不强。没有哪种产品的价格完全取决于制造成本和研发费用,产品的价格很大程度上取决于,在市场化下,消费者对产品的功能所愿支付的数额。也有人指出,股东们对于利润的期望或许是药价高企的主要因素。来自实证分析的数据表明,在10-40%的新药研发过程中,联邦基金起着主导作用,政府基金的间接影响就更加广泛。坦率地说,在抗癌药研发花费上,精确地统计出政府资金和私人资金所占的比重,目前还比较困难。但可以知道的是,当收回成本后,生物制药企业的年报继续追逐两位数的利润空间。另外,药企在市场开拓上的花费往往会超过研发。

    在另一项针对51个上市抗癌药的研究中发现,企业在制定药物的价格时,并不考虑药物的新颖性( Novelty),而主要关注市场的承受能力。市场的天花板进一步膨胀,这促使大型支付机构出台更多的限制措施,比如,Center for Medicare and Medicaid Services (CMS)就通过与药企进行谈判来抑制药价。

    美国的药物市场好似一个复杂的生态系统,价格开始由制造商制定,然后经批发商、药店和药店收益经理层层加码。最终,病人不得不面对天价药物,社会不得不承受沉重的负担。

    在美国,面对高昂的治疗费用,癌症患者往往会濒临破产。一项由Ramsey及其同事进行的调查发现,被诊断为癌症的人破产风险会增加2.65倍,破产癌症病人的死亡率是那些未破产病人的1.79倍。伊马替尼( Imatinib),一种酪氨酸激酶抑制剂,是治疗慢性骨髓细胞白血病的特效药。那些没有治疗补贴的病人,往往会等待更长的时间才能得到合适的治疗,42%的病人因费用问题被迫终止治疗。在欧洲,ESMO的调查表明,费用依然是得到潜在救命药的主要障碍。

    除了直接影响患者,昂贵的抗癌药物还会影响到医保系统,甚至整个国家的经济。没有那个国家的医保体系可以支持这么多昂贵的抗癌新药,即便在发达国家,医保覆盖的最新抗癌药物不足全部上市的一半。

    已有证据表明,抗癌药物的花销是不可持续的。自2011年以来,英国Cancer Drug Fund (CDF) 就开始谋求解决之道,它们采用了一种成本效益几率(Cost-effectiveness ratios)的量化方式,只有那些超出由UK National Institute of Health and Care Excellence (NICE)所制定的基准线的抗癌药物才能被病人使用,这一模式持续到2016年被终止。

    成本效益分析的方法在优选抗癌药物上有很多优势。首先,分析更加简洁直观,用生存期增加的治疗指标进行评判更具操作性。第二,分析考虑到价格因素,在有限的经费下,该方法能够实现最大的收益。这种模式下,那些在美国上市的最新抗癌药很难出现在英国,但英国人均寿命却超过美国。但这种模式也存在一些弊端,不同的分析方法论会得到不同的结论,另外,分析基于现有的文献证据,这可能会遗漏某些重要的药物。从根本上来说,这种模式对于高药价治标不治本。

    在发展中国家,即便抗癌药物价格已经便宜了很多,但考虑到市民阶层低下的购买力,抗癌药物依然难以支付。比如在印度,患有 HER2-positive乳腺癌的妇女,接受 Trastuzumab治疗的概率只有1%。同时,高药价也会妨碍系统的、独立的临床效益对照试验。

    目前,全球很多国家和地区都面临着抗癌新药的支付压力,如果任由这种趋势持续下去,很快,所有的人都会面临着支付的困难。当务之急是控制抗癌药物价格非理性上涨,并让病人能够得到最有效地治疗药物。笔者总结了前人经验,也提出了一些自己的想法,希望能给医药人带来一点启示。

    ▍首先,要不断改进药物定价谈判水平。美国建立了诸如The Medicare Part D programme、The Medicaid Drug Rebate Program等组织与药品生产商进行谈判,力争更多的价格优惠。经过价格磋商,药价平均地下降20-30%,据估计,10年时间累积节约医药开支1500-5400亿美元之间。目前,药价谈判还面临着诸多困难,比如法律法规的支持、入选的药品范围以及谈判组织的权限等。

    ▍其次,助推药物价格的透明化。药企往往以高额的研发费用为由来为天价药辩护,但是大多时候人们并不清楚,一款新药从研发到上市究竟有多少花销。目前美国的一些州开始制定药价透明化法案,要求药品制造商披露更多的花费细节。2016年6月,福蒙特州(Vermont)成了首个颁布药品透明化法律的州,法案要求医药企业公开更多信息,比如,研发经费、市场费用、政府补贴和药品回扣等。也有一些州,比如马萨诸塞州(Massachusetts)就提议,要认真考虑药品的定价是否远高于它所提供的临床价值,是否远高于研发成本,是否远高于其它国家和地区的定价。药价透明化立法对抑制高药价能起到多达的作用,尽管评论界还存在一定的争论,但公布更多的药物收支细节却成了大家的共识。

    ▍第三,引入仿制药( Generic drugs)和生物类似药(Biosimilar drugs)。一般来说,仿制药的价格比原研药( Brand-named equivalents )便宜80-85%,2007年,仿制药为Medicare part D减少3300万美元的开支。尽早地、安全地引进仿制药的呼声越来越高,特别是在癌症领域。2015年3月,Filgrastim-sndz成了第一个被FDA批准的生物类似药,它提供了除非格司亭(Filgrastim)之外的一个新选择,用于改善中性粒细胞减少(Neutropenia)患者的治疗。和非格司亭相比,Filgrastim-sndz在欧洲和美国两地的价格分别下降了30%、15%。有人估计,在10年的时间内,11种生物类似药可以节约开支2500亿美元。但持有专利的药企正想方设法阻拦仿制药上市,有的通过支付一定的费用来拖延仿制药上市,有的阻挠仿制药进入 Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS) 组织,拖延生物等效性研究。为了加快仿制药的审批速度,2012年,FDA推出了 Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA),2016年,75%的原始ANDA申请在15个月内被批准。

    ▍最后,缩短药物专利期。在谈论仿制药和生物类似药时,药物的专利期和市场独占权极为重要。FDA授予小分子药物5-7年的市场独占权,生物制品12年的市场独占权。一项研究在分析了437个畅销药之后发现,市场独占权时间的中位数是12.5年。一些研究表明,超过10年的市场独占权太过漫长,尤其是考虑到生物制药产业超高的回报率。

    来自许多实证研究的数据表明,许多抗癌药价格高的离谱,目前的价格趋势难以为继,病人看病贵的问题愈发突出,医保支付压力已经成为全球性的问题。高药价是一项全局性、复杂性的问题,单一的解决方案往往效果不佳,各国的药政负责人需要根据本国具体情况,综合施策,使药价平稳地回归到理性的区间。

    原始出处:

    1) Mailankody, S. & Prasad, V. Five years of cancer drug approvals: innovation, efficacy, and costs. JAMA Oncol.2015 Jul.

    2) Goldstein, D. A. et al. Global differences in cancer drug prices: a comparative analysis [abstract]. J. Clin. Oncol. 34 (Suppl.), LBA6500 (2016).

    3) Mullard, A. US drug spending hits $425 billion. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 May 3.

    4) Prasad, V. et al. The high price of anticancer drugs: origins, implications, barriers, solutions. Nat. Rev. Clinical oncology. 2017 Mar 14.
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