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楼主  发表于: 2017-05-19 16:31

 免疫检查点抑制剂治疗恶性血液系统肿瘤研究进展

肿瘤免疫治疗现已成为肿瘤治疗不可或缺的一部分,其中免疫检查点抑制剂更是备受瞩目。现简要介绍第58届美国血液学会(ASH)年会上关于免疫检查点抑制剂治疗恶性血液系统肿瘤的最新进展。

    一、霍奇金淋巴瘤(HL)

    纳武单抗(nivolumab)是一个新的程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂,其在复发难治经典霍奇金淋巴瘤(cHL)治疗中获得了令人鼓舞的疗效。早期研究中nivolumab治疗复发难治cHL的总有效率(ORR)为66%~87%。最近美国食品药品监督管理局(FDA)批准nivolumab用于治疗自体造血干细胞移植和brentuximab vedotin(BV)治疗后复发的cHL。本届ASH年会上,有多篇应用nivolumab治疗HL的文章。Checkmate 205研究公布了最近的随访结果,80例疾病进展(PD)后接受BV联合自体造血干细胞移植治疗后失败的患者,接受nivolumab单药治疗,中位随访15.4个月,ORR为68%,完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率分别为8%和60%。随着随访时间延长,中位持续缓解时间延长至13.1个月,中位持续CR时间未达到,中位持续PR时间为13.1个月。中位无进展生存(PFS)时间为14.8个月。12个月PFS率为54.6%,总生存(OS)率为94.9%。安全性与以往的报道相似。在一项正在进行的Ⅰ~Ⅱ期研究中,应用BV联合nivolumab的挽救方案治疗首次复发的HL患者,25例患者入组,23例患者已经接受了治疗。有6例患者已经完成联合治疗,且均有效,其中CR 3例。18例患者出现了不良反应,大多数(65%)为1~2级,只有3例为3级不良反应。表明该联合方案临床有效,且耐受性良好,但仍需要更长的随访时间来观察其有效性和安全性。在另一项BV联合nivolumab治疗复发难治HL的研究中,可评价的8例患者均有效,CR 5例,2例出现3级不良反应,没有出现治疗相关的4级不良反应。

    易普利单抗(ipilimumab)是第1个用于淋巴瘤治疗的免疫检查点抑制剂,其作用靶点为CTL4。在一项ipilimumab联合nivolumab治疗复发难治恶性血液肿瘤的研究中,包括31例HL,15例B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL),11例T细胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL),7例多发性骨髓瘤(MM),ORR分别为74%、20%、9%、0。这一联合治疗方案的有效性和安全性与nivolumab单药治疗的有效性和安全性相似。还需进一步的随访来确定ipilimumab在该方案中的作用。

    派姆单抗(pembrolizumab)与nivolumab一样,在治疗HL时获得了显著的疗效。早期的研究结果显示,在用药12周时,15例可评价的患者中3例(20%)获得CR,5例(33%)达到PR。本届ASH年会上,公布了多个pembrolizumab治疗复发难治恶性血液系统肿瘤的研究结果。Keynote-013研究是一项观察pembrolizumab单药治疗恶性血液系统肿瘤的有效率及安全性的多中心多分组研究。在pembrolizumab单药治疗BV失败后的研究中,31例HL患者入选,中位随访时间24.9个月,既往接受的治疗方案中位数为5个。ORR为58%,CR率为19%,PR率为39%,23%的患者病情稳定(SD)。中位PFS时间为11.4个月,6个月和12个月的PFS率分别为66%和48%。中位OS未达到,6个月和12个月的OS率分别为100%和87%。Keynote-013研究证实了pembrolizumab具有高抗肿瘤活性,研究者设计了进一步的研究来评价该药的抗肿瘤活性。Keynote-087研究是一项评价pembrolizumab治疗复发难治cHL的多中心、单臂、多组间Ⅱ期研究。组1为自体干细胞移植后序贯BV治疗后复发难治的HL患者;组2为不适合移植且对化疗及BV耐药的HL患者;组3为自体造血干细胞移植后未使用BV治疗的复发难治HL患者。共210例患者进入研究,各组分别为69、81和60例;各组ORR分别为66.7%、65.4%和68.3%;CR率分别为29.0%、24.7%和21.7%。3~4级不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少和腹泻。2例患者死亡,但被认为与治疗不相关。

    二、NHL

    Keynote-013的另一个研究组纳入复发难治原发纵隔淋巴瘤患者19例,18例接受pembrolizumab治疗,16例接受有效性评估,ORR为41%。61%的患者出现治疗相关不良反应,绝大多数为1~2级,1例出现3级中性粒细胞减少,1例出现4级肝静脉闭塞病(VOD)。无治疗相关性死亡发生。

    三、慢性淋巴细胞白血病(CLL)

    CLL患者在接受新靶向药物(ibrutinib、venetoclax等)治疗后,预后明显改善,仍有部分患者PD。约7%~15%的患者进展为Richter综合征(RS),又称为Richter转化(RT)。来自CLL患者的T淋巴细胞高表达免疫检查点抑制分子为免疫检查点抑制剂治疗提供了靶点。2016年ASH年会上报道了pembrolizumab单药治疗复发难治CLL和RS患者的Ⅱ期研究数据。该数据来源于MC1485研究的CLL组,入组患者25例,包括CLL 16例和RS 9例。21例患者出现药物相关的不良反应,包括中性粒细胞减少9例、咳嗽7例和呼吸困难6例。3级以上不良反应有中性粒细胞减少、血小板减少、呼吸困难(2例)和乏力。12%的患者出现了免疫相关不良反应。9例RS患者中CR 1例,PR 3例,SD 3例,PD 2例,ORR为44%。而CLL患者没有获得CR和PR,只有3例患者获得SD,ORR为16%。6个月时,RS患者和CLL患者的总生存率分别为73%和59%。中位生存期为10.7个月。该研究表明,pembrolizumab单药治疗复发难治的CLL和RS患者安全性良好,但只在RS患者中表现出了活性,在复发难治的CLL患者中没有表现出抗肿瘤活性。

    早期研究发现ibrutinib与免疫检查点抑制剂具有协同作用。2016年ASH年会上,来自美国MD Anderson肿瘤中心的研究人员报告了nivolumab联合ibrutinib治疗复发难治CLL和RT的Ⅱ期研究结果。该研究分为2组,组1为复发难治的CLL和RT患者;组2为使用至少9个月ibrutinib治疗获得PR的CLL患者。目前12例患者接受了nivolumab联合ibrutinib的治疗。组1中有9例患者接受该疗法的治疗,5例复发难治的CLL患者中,3例获得PR,1例因未获得任何缓解而退出研究,1例尚未评价。另外组1中4例RT患者中2例获得缓解,其中1例具有高危因素(del17p、unmutated IGHV和复杂染色体核型)的CLL进展为RT,在治疗3个疗程后达到CR,PET-CT显示上口咽部大肿块完全消失。1例患者在获得短暂的疗效后,疾病再次进展,1例尚未评价。组2中3例患者骨髓中淋巴细胞比例均明显减少,但均未获得CR。1例患者出现甲状腺炎,其他患者没有出现免疫相关的不良事件。该研究证实,nivolumab联合ibrutinib可有效治疗复发难治的CLL和RT。

    四、急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)

    较早的研究发现MDS和AML患者PD-1和PD-L1/L2不断上调,并且指出5-氮杂胞苷(AZA)有可能增强这种上调。在之前提到的Keynote-013研究中,一线治疗失败的MDS患者接受了pembrolizumab单药治疗。28例患者入组,中位年龄73岁,93%的患者国际预后积分系统(IPSS)评分为中危1以上。安全性方面,10例患者出现治疗相关性不良反应,只有2例患者出现3~4级的不良反应,2例患者因不良反应而中断治疗,没有患者出现治疗相关性死亡。27例患者中,无CR,只有1例患者达PR,ORR仅为4%。虽然安全性良好,但有效性方面还不能令人满意。pembrolizumab联合去甲基化药物的研究目前正在计划中。

    另一个nivolumab联合AZA治疗复发AML的研究获得了令人鼓舞的结果。51例患者中位年龄69岁,55%的患者为继发AML,47%具有预后不良的细胞遗传学改变。35例接受了有效性评价,6例获得CR/CRi,5例获得血液学提高,9例骨髓中原始细胞减少50%,3例疾病稳定超过6个月,12例处于PD状态。获得CR/CRi和血液学提高的患者无复发。中位生存期为9.3个月,优于既往以AZA为基础的挽救治疗方案。3~4级和2级免疫相关的不良反应分别为7例和6例。1例患者死于肺、鼻咽部感染。其余12例出现不良反应的患者均快速恢复,且全部再次接受nivolumab治疗。

    目前,包括免疫检查点抑制剂在内的免疫治疗已经获得了很好的疗效,相信随着研究的不断深入,新的靶点、新的药物、新的治疗策略会不断涌现。恶性血液系统肿瘤的治疗必将进入一个全新的时代。

    作者:赵东陆 马军

    来源:白血病·淋巴瘤, 2017,26(01): 1-11
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