| 药学关注 |
2016-08-11 15:50 |
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作者：第二军医大学附属长征医院 石勇铨
甲状腺相关性眼病发病率高，以中青年多见，治疗效果不佳，致盲率高，是内分泌领域难治性疾病。2008年，欧洲Graves眼病协作组（EUGOGO）首次发布Graves眼病（GO）治疗专家共识，成为全球GO管理的规范。之后，2011年美国甲状腺协会（ATA）发布了甲亢治疗指南，但并无GO治疗相关内容，且新的循证证据不断涌现，因此，2016年3月，EUGOGO联合欧洲甲状腺协会发布了GO治疗指南。在第十九次全军内分泌代谢病学术大会上，第二军医大学附属长征医院内分泌科主任、第二军医大学GO诊治中心主任石勇铨教授对这部指南进行了详细解读。
概论
生活质量（QoL）调查（如SF-36）结果表明，GO患者生活质量明显降低，相当于患有糖尿病或某些癌症。使用GO特定QoL工具（GOQoL）证明，理想的治疗可改善生活质量。为了达到最佳效果，临床医生的治疗方案不仅要**************疾病，也要综合考量生活质量和心理影响。
基于此，指南推荐采用以患者为中心的方法治疗GO，包括对疾病、生活质量和心理改善的效果，建议在治疗中使用GOQoL量表（推荐1，强推荐）。
病情评估
治疗方式选择依赖于GO的活动度和严重程度的评估。活动度评估采用CAS评分，严重程度评估使用NOSPECS分级和EUGOGO评估标准。EUGOGO评估标准：①轻度GO：对患者日常生活影响很小，不需免疫抑制剂或手术治疗。通常有≥1种以下表现：轻微眼睑挛缩（＜2 mm），轻度软组织参与，突眼度＜3 mm，没有或间歇复视和角膜曝露；②中度至重度GO：未威胁视力，对日常生活有影响，需要免疫抑制剂（活动性）或手术干预（静止期）。通常有≥2种以下表现：眼睑退缩≥2 mm，中度或重度软组织受累，眼球突出或≥3 mm，稳定或间歇性复视；③威胁视力的GO（非常严重GO）：患者有甲状腺功能障碍性视神经病变和/或角膜破裂。
指南推荐，所有GO患者必须对活动度和严重程度按EUGOGO推荐的标准进行评估，GO活动度分为活动性或静止性，严重程度分级包括轻度、中度、重度或视力威胁（推荐2，强推荐，中等质量）。
专科中心或甲状腺眼病诊所
鉴于GO发病率较前减少，轻症患者比例增高，有效处理进展较少；转诊到中心的患者多为轻度、非活动性；评估不当、治疗不充分易导致GO复发或并发症增加。指南推荐，初级保健医生、全科医生、一般内科医生和专家应将GO患者转诊至甲状腺病诊所或专业中心提供内分泌和眼科专业治疗（推荐3，强推荐，低质量）。
高危因素
研究发现，吸烟导致重度GO患者明显增加，免疫抑制剂治疗疗效显著降低，戒烟后疗效改善；131I治疗眼病发病率及恶化危险增加。因此，指南推荐GO患者应戒烟，如有需要寻求相关专家帮助（推荐4，强推荐）。
甲状腺功能异常的处理
大量证据显示，甲亢和甲减对GO病情均有不良影响；抗甲状腺药物和手术治疗不影响GO病程；同位素治疗对GO发病或恶化有较小但明确影响，尤其是吸烟或重症甲亢患者，糖皮质激素治疗有预防作用。指南推荐，所有GO患者需维持稳定的甲状腺功能正常状态（推荐5，强推荐）；GO发病或恶化高危患者，选择同位素治疗甲亢时联合应用强的松0.3~0.5 mg/kg bid；低危患者推荐低剂量激素；非活动性、不伴有吸烟等高危因素患者，不需激素联合治疗（推荐6，强推荐）。
局部治疗的全程使用
眼表炎症和干眼是GO的常见症状，所有眼部不适体征均可导致干眼，泪腺障碍和泪液渗透压升高加重干眼，严重影响生活质量。研究证实人工泪液全程使用具有良好的保护作用，夜间凝胶使用保护暴露的角膜。指南推荐，所有GO患者评估眼表疾病情况，全程使用无防腐剂并具有渗透压保护作用的人工泪液。如有角膜暴露，夜间加用保护作用更强的凝胶或软膏（推荐7，强推荐，低质量）。
轻度GO的处理
大多数轻度GO只需要定期观察随访，纠正甲状腺功能，局部处理；偶有症状严重者，归为中重度GO，予以相应治疗。活性氧增加参与GO的发病，硒作为原料可在体内合成几种硒蛋白，对维持细胞的氧化还原状态具有重要作用。
指南推荐，轻度GO予以局部治疗和一般措施来控制危险因素；若对生活质量影响较大，活动性GO予以免疫抑制治疗，非活动性GO采用康复手术（推荐8，强推荐，中等质量）；早期轻度GO给予6个月疗程的硒剂治疗，具有改善眼部症状、提高生活质量，并防止GO恶化的效果（推荐9，强推荐，中等质量）。
中重度活动性GO的处理
一线治疗
已有研究证实，静脉注射大剂量糖皮质激素治疗GO疗效明显优于安慰剂，与口服激素相比，疗效和耐受有明显优势。指南推荐，一线治疗为大剂量静脉滴注糖皮质激素，该疗法应在能安全管理严重不良反应事件中心进行（推荐10，强推荐，高质量）；静脉滴注糖皮质激素累积剂量不应超过8.0 g，伴有未控制的病毒性肝炎、严重肝功能不全、严重心血管疾病或精神疾病的GO患者禁用；伴有糖尿病和高血压的GO患者应在开始治疗前得到很好的控制（推荐11，强推荐，低质量）；中重度活动性GO患者使用甲泼尼龙序贯治疗方式，0.5 g/周X6周，随后0.25 g/周X6周（4.5 g累积剂量）；对于非常严重的患者，可使用更高剂量方案，0.75 g/周X6周，随后0.5 g/周X6周（7.5 g累积剂量）（推荐12，强推荐，高质量）。
激素的不良反应个体化差异较大，在推荐剂量范围内可出现严重不良反应。关于激素停止治疗的指征，指南建议临床医生应观察激素治疗疗效和不良反应，当不良反应大于获益，终止激素治疗，采用其他治疗方式或密切观察随访（推荐13，弱推荐，低质量）。
二线治疗
当激素治疗出现疗效不佳，或拒绝接受激素治疗的情况时，有证据可选择治疗方式包括：①若患者耐受激素治疗，给予第2疗程的激素治疗；②球后放疗，疗效可能优于或与激素治疗相当；③有研究证实，口服激素联合环孢霉素疗效优于单药治疗；④小样本研究显示，立妥西单抗治疗GO具有一定疗效；⑤严密观察病情变化
指南推荐共同决策作为适当方法，选择二线治疗中度至重度GO（推荐14，强推荐，低质量）。
中重度非活动性GO的处理
指南建议，GO患者在眼部症状和生活质量明显改善，非活动状态至少6个月后，可行择期眼部手术。如果需要行多个手术治疗，应先行眼眶减压术，再做斜视纠正手术和眼睑手术（推荐15，弱推荐，低质量）。
威胁视力的GO处理
威胁视力的GO包括甲状腺相关眼病视神经病变（DON）、严重的角膜暴露或角膜破裂。眼球半脱位可引起DON和角膜穿孔。脉络膜皱褶可导致永久的视物变形。指南推荐，严重的角膜暴露应尽快行手术治疗，以免发展为角膜破裂；角膜破裂应立即行急诊手术（推荐16，强推荐，中等质量）；DON立即给予超大剂量静脉激素（甲强龙500~1000 mg，连续3天或第1周隔日），如果2周治疗改善不明显，行急诊减压术。新发脉络膜褶皱和眼球半脱位应尽快行眶减压术。如果DON已解决或2周后明显好转，启动前述的中重度活动性GO的一线治疗（推荐17，强推荐，中等质量）。
结语
虽然GO是甲状腺外Graves病最常见的表现，但仍是少见疾病，对生活质量影响较大。关于GO治疗的阿姆斯特丹宣言目标是：减少死亡风险，提高患者的生活质量和预防高危患者发病。对发病机制的认识已有所改善，但严重患者的治疗仍不满意，因为致病机制仍不明确。新药治疗前景需等待大样本随机对照研究结果的证实。
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