| 癌症研究 |
2021-06-09 12:12 |
近日，伊拉斯谟医学中心癌症研究所的研究者在Drug Resistance Updates杂志上发表了题为"Cross-resistance and drug sequence in prostate cancer"的文章。随着雄激素受体信号转导抑制剂(Arsis)和紫杉烷化疗进入前列腺癌治疗的早期阶段，晚期前列腺癌的治疗范围在过去几年中得到了广泛的扩展。随着ARIS在疾病早期应用的增加，治疗之间的交叉耐药已经出现，这是当前临床实践中的一个主要障碍。为了克服前列腺癌治疗中的交叉耐药，破解阿司匹林与阿司匹林之间以及阿司匹林与化疗之间的交叉耐药机制至关重要。本文就雄激素受体(AR)剪接变异体、AR过度表达、AR突变和糖皮质激素受体上调等治疗耐药的分子机制作一综述。基于这些潜在的机制，已经报道了ARIS和化疗之间交叉耐药的临床数据。直到最近，这些数据才在前瞻性随机试验中得到证实。从这些研究中可以清楚地看出，由于新出现的耐药性，序贯ARSI疗法在晚期前列腺癌的治疗中没有立足之地。此外，基于前瞻性证据，作者认为，在ARSI治疗后多西紫杉醇方案缺乏益处的情况下，有必要考虑及早改用卡巴紫杉醇治疗。基于这些来自随机试验的新见解，对治疗顺序提出了几点建议。
前列腺癌目前是全球男性中最常见的癌症类型，在全球男性癌症死亡率中排名第五。尽管对雄激素剥夺疗法(Adt)有初步反应，但大多数患者不可避免地从激素敏感期进展到去势抵抗型疾病，这种疾病的定义是随着去势血清睾酮水平的升高而出现疾病进展。然而，在过去的几年中，晚期前列腺癌患者的预后有了很大的改善，这主要是由于越来越多的治疗方法的结果。目前，晚期前列腺癌有多种治疗选择，可能的不同序列正在增加。不同治疗方式的最佳顺序，包括雄激素受体信号转导抑制剂(Arsis)和紫杉烷化疗，仍然是一个持续的临床挑战。
近十年来，arsis已成为前列腺癌治疗的基石。雄激素受体(AR)拮抗剂竞争性地破坏AR配体结合，抑制AR核转位及其与雄激素反应元件(ARE)的结合，从而损害雄激素下游效应。在过去的几年里，已经有几种AR拮抗剂问世。苯那鲁胺可提高男性非转移性去势抵抗前列腺癌(NmCRPC)、转移性激素敏感型前列腺癌(MHSPC)联合ADT以及mCRPC化疗前后的生存率。最近，阿帕鲁胺在nmCRPC中显示出更长的总生存期(OS)和无转移生存期(MFS)，在mHSPC中与ADT联合应用显示更长的OS。此外，达鲁他胺已经被批准用于nmCRPC，这是基于Aramis第三期研究的数据，显示出与安慰剂相比，MFS和OS的临床改善。此外，达鲁他胺目前正在接受研究，因为它与adt和多西紫杉醇一起应用于转移环境。醋酸阿比特龙是另一种ARSI，它通过损害睾丸、肾上腺和肿瘤中的雄激素合成来干扰雄激素轴。它是细胞色素P450(CYP)17A1的有效抑制剂，催化内源性类固醇的产生，从而阻止睾酮的产生。醋酸阿比特龙联合强的松龙(以下简称阿比特龙)可改善mHSPC的OS。在Cou-AA-301和302项研究中，化疗前后mCRPC患者的OS也有改善。
紫杉烷类药物的细胞毒化疗被广泛应用于转移性前列腺癌。近二十年来，多西紫杉醇与ADT联合治疗mCRPC和mHSPC已被证明是有效的。从2010年开始，卡巴紫杉醇被保留给在多西紫杉醇治疗中进展的mCRPC患者。FIRSTANA试验调查了卡巴紫杉醇是否优于多西紫杉醇作为化疗初治mCRPC患者的一线治疗方案。这项研究并没有证明卡氮紫杉醇在OS方面优于多西紫杉醇。紫杉烷通过稳定微管引发细胞周期停滞和凋亡。微管是细胞骨架的一部分，在有丝分裂中起着重要作用。此外，紫杉烷抑制微管介导的细胞内转运，从而也影响AR核转位。这表明紫杉烷和Arsis之间存在串扰。
前列腺癌存在耐药风险，无论是在ARIS之间，还是在ARIS和化疗之间都存在耐药风险。对ARIS的各种抗性机制(预先存在或获得性的)已被描述。这些机制可细分为AR依赖机制和AR非依赖机制，并已在其他地方进行了广泛的回顾。AR依赖的抗性机制的例子包括AR的重新激活(例如，通过AR剪接变异体(ARV)或AR突变)、AR基因的扩增和AR的旁路(例如，通过GR上调)。AR非依赖性耐药机制的例子包括神经内分泌分化和交替信号通路的上调(例如PTEN丢失，导致AKT上调)。ARIS具有相同的耐药机制，这意味着一线治疗的迅速失败大多也会导致二线治疗的失败。然而，在最初的治疗反应后，其中一些机制在ARSI治疗过程中被激活，导致交叉耐药的出现，从而导致二线ARSI治疗失败。
前列腺癌以紫杉烷为基础的化疗也可能产生耐药性。已经描述了导致对紫杉烷产生抗药性的各种机制。紫杉烷耐药机制的例子是多药耐药外排转运蛋白引起的微管蛋白改变和细胞内药物浓度降低。有趣的是，与arsis重叠的耐药机制，如arvs，也被发现在体外和体内引起紫杉烷耐药，暗示可能与arsis交叉耐药。在这篇综述中，作者描述了晚期前列腺癌交叉耐药的新机制及其对临床实践的影响并对最佳治疗顺序提出了建议。 |
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