2017年9月27日~9月29日，第20届全国临床肿瘤大会暨2017年CSCO学术年会在福建�*************************怕≈卣倏贑SCO海峡两岸乳腺癌专场中来自总医院王宝成教授发表了《抗血管生成治疗耐药的理解与对策》的精彩演说。
一、肿瘤血管依赖理论的提出
1787年最初描述血管生成Dr John Hunter;1800一些德国病理学家观察到人类肿瘤高度血管化;
1945 Algire提出肿瘤血管生成(Tumor angiogenesis)和血管新生化(neovasclarzation)的概念;1971 里程碑的发表：Judah Folkman。
抗血管的生成，阻断血供和抑制肿瘤生长逐步成为的一个重要方案，肿瘤血管生成和抑制已得到深入研究并广泛应用于临床。目前研究显示，肿瘤血管生成治疗，可改善患者的生存状况，常见肿瘤的治愈率也有一定程度的提高，但临床中仍遇到一些问题，主要就是耐药。
二、抗血管生成治疗的耐药机制
第一点，血管因素
1.VEGF通路依赖变化，非VEGF通路依赖，基质细胞相互作用
2.肿瘤血环生成的复杂过程：不仅仅VEGF
3.VEGF通路依赖的耐药机制
配体：VEGF被抑制以后，PIGF、VEGFB、VEGFC和VEGFD仍可在VEGFR的信号通路中发挥作用，最终导致肿瘤血管的生成
受体：VEGFR3在肿瘤内皮细胞中表达，并参与血管芽生及内皮细胞增殖
4.VEGF基因多态性
5.非VEGF通路依赖的配药机制
1)FGF生长因子家族
2)PDGF-PDGFR
3)Delta样配体4(DII4)-Notch信号通路
4)血管生成素(Ang)-Tie信号通路
5)转录因袭HIF-1激活多种下游效应
6.替代性促血管生成因子的增强表达
在肿瘤的发展中可以产生包括成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子、胎盘生长因子和肿瘤坏死因子诱导细胞凋亡。
第三点，传统耐药机制
1)肿瘤细胞的多药耐药(MDR)
2)多药耐药相关蛋白(MRP)
3)乳腺癌耐药蛋白以及肺耐药相关蛋白
4)谷胱甘肽转硫酶系统(GST-π)
第四点，肿瘤微环境变化
1.缺氧诱导因子
2.免疫抑制
3.P53基因缺失
P53+肿瘤血管密度、数量增加，同时P53+肿瘤细胞生存能力和抗凋亡能力均有增强。
三、思考与对策
1.联合治疗
1)抗血管生成治疗+TKI
J025567：贝伐珠单抗联合厄洛替尼
2)抗血管生成治疗+免疫治疗
抗血管生成治疗+免疫治疗在许多案例都取得了不错的成果，通过OKI研究了解免疫治疗与EGFR基因状态的关系。
3)抗血管治疗+Atezo
2.开发新型抑制
1)ZODIACZZ临床研究中EGFR FISH预测，凡替他尼+多西他****组有PSF获益。
2)Lume-Lung1：尼达尼布，延长肺腺癌患者的PSF和OS。
3)REVEL：多西他****+雷莫芦单抗，二线治疗NSCLCDE的III期随机临床研究。
3.调整用药剂量和时间
1)血管靶向药物要联合还有维持治疗，一线长疗程维持治疗(恩度)晚期(NSCLC)带来更多生存获益，多因素分层分析表明长疗效持续治疗为OS的独立预后因素。
期中应用泛靶点抗血管生成药物有
HIFI-α(VEGF关键触发因素)、MMPs(血管芽生和肿瘤转移的关键)、VEGFA(关键促血管生成因子)、PDGF或PDGFR、neuropilin 1肿瘤表皮细胞的VEGF、EGFR(胰腺癌的驱动基因)等
2)泛靶点抗血管生成药物Endosation有效遏制肿瘤逃逸效应的发生导致肿瘤休眠，
4.肿瘤血管治疗与耐药的关系
抗血管治疗→抗血管治疗耐药→再治疗→再耐药，这是一个循环往复的过程。
