记者日前从上海交通大学获悉，该校医学院附属瑞金医院、上海血液学研究所研究人员证实，在小鼠造血系统中条件性敲入 DNA 甲基转移酶 3A（Dnmt3a）R878H 突变基因，可诱发急性髓系白血病（AML），mTOR 通路异常活化可能是潜在的治疗靶点。相关论文日前发表于美国《国家科学院院刊》，中科院院士陈竺、中国工程院院士陈****娟及上海血液学研究所研究员王月英是共同通讯作者。
早在 2011 年，该课题组就发现 Dnmt3a 在急性单核细胞白血病患者中存在高频突变，并与预后不良相关，为 AML 的诊断和预后评价提供了一个新的分子标志物。研究人员同时揭示该突变可影响白血病相关基因的 DNA 甲基化水平，从而使这些基因表达水平增加，最终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。
研究人员近年来利用胚胎显微注射技术建立了 Dnmt3a R878H 条件性敲入小鼠模型，进一步发现在内源性启动子 / 增强子的调控下，Dnmt3a 突变这一遗传学改变即可引起小鼠造血干 / 祖细胞异常增殖并诱发 AML，而白血病起源细胞主要是 LSK 的造血干 / 祖细胞群体。
通过对白血病细胞的转录组和 DNA 甲基化谱的研究及白血病干 / 祖细胞的单细胞 RNA 测序分析，研究人员揭示了 Dnmt3a R878H 突变可引起基因表达和表观遗传调控模式的显著变化，导致造血细胞分化阻滞和增殖过度。同时，研究发现 Dnmt3a 突变可通过 DNA 低甲基化修饰而使 mTOR 活化增加，进而上调细胞周期关键蛋白 CDK1 的表达，促进造血细胞增殖。过表达的 CDK1 则可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶 EZH2，引起异常的组蛋白 H3K27 三甲基化谱。
研究人员使用 mTOR 的特异性抑制剂“雷帕霉素”，发现可显著抑制白血病细胞增殖，同时显著减轻小鼠的白血病症状并延长生存期，提示异常活化的 mTOR 可作为潜在药物作用靶点。愚愚学园
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