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肥胖，是现代社会面临的重大健康挑战。遗传学家们则将寻找到与肥胖相关的基因作为目标。
近期，在国家自然科学基金项目（项目编号：81570756、81170789）等资助下，复旦大学生命科学学院教授吴晓晖与许田合作，用自行研发技术获得的突变小鼠资源，发现了一种G蛋白偶联受体Gpr45与肥胖发生相关，并深入阐明了其如何作用于中枢神经系统而导致肥胖。这项研究在学术期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）发表。
以转座子插入为基础
作为一名遗传学研究人员，吴晓晖一直关心与肥胖有关的遗传现象。几百万年以来，人类在进化中适应了经常出现的饥饿，积极地将食物转变成脂肪储存起来。吴晓晖看到，当生活水平提高后，很多人不由自主地胖了起来。
多年来，吴晓晖带领课题组一直致力于寻找与肥胖相关的基因，这项工作离不开动物模型的开发。2005年，他与许田课题组利用飞蛾体内一种被称为piggyBac的转座子插入小鼠基因组中，首创了高效实用的哺乳动物转座子系统。
转座子是一小段DNA，可以在基因组里自由跳跃形成新的突变。吴晓晖告诉《中国科学报》记者。当时，《细胞》（Cell）杂志在封面报道了这一重要进展。
在最近这项研究中，吴晓晖和同事们则以piggyBac转座子插入诱变小鼠为基础，筛选体重和体脂含量异常的基因突变。他们从408个基因突变的小鼠中新发现了5个肥胖品系。这意味着，研究者们新发现了5个与肥胖相关的基因。G蛋白偶联受体Gpr45便是其中之一。
深入探索Gpr45
接下来，研究人员选择了G蛋白偶联受体Gpr45开展深入研究。G蛋白偶联受体是一大类细胞表面蛋白，结合各种细胞外信号分子而改变细胞状态。市面上超过30%的药品是针对这一类蛋白研发的。吴晓晖说。这项研究之初，他们就瞄准了G蛋白偶联受体作为疾病干预靶标的潜力。
进一步地，吴晓晖带领团队开展了一系列实验，发现Gpr45可以调控能量代谢信号分子阿黑皮素原（POMC）的特异表达，并影响机体能量代谢。Gpr45失活引起POMC表达量和POMC神经元活性降低，小鼠代谢减缓。
这和我们之前的印象不同，这些小鼠并不是因为吃得多而胖起来，更像是喝凉水都会胖的那种类型。吴晓晖表示。
由于代谢减缓，突变小鼠消耗的氧气、产生的二氧化碳都比正常小鼠少，也更难在寒冷时有效维持体温。研究人员们观察到，正常小鼠在4摄氏度放置2个小时后仍然能维持正常生命活动。而突变小鼠的体温则降到了危及生命的程度。这些事实提示突变小鼠摄入的能量更容易转化成脂肪储存起来。
Gpr45的表达集中于脑部，脑室注射POMC产物的类似物能抑制Gpr45突变小鼠的肥胖。吴晓晖对此形象地形容，Gpr45对肥胖的影响是让小鼠的脑子出了问题。
基金申请公平、简单
在同行专家看来，这项研究成果不仅显示Gpr45是能量代谢的重要调控分子，为进一步研究肥胖的分子机制提供了新视角，也为探索有效肥胖干预方法提供了有吸引力的新候选靶点。
吴晓晖表示，目前，所有的工作都是在小鼠身上开展的，下一步还需要继续围绕人的肥胖基因开展实验。同时，科学家也尚未寻找到Gpr45调控信号，作为孤儿受体的Gpr45究竟如何工作，也是需要深入研究的课题。
在吴晓晖的科研生涯中，国家自然科学基金一直是一位重要的小伙伴。2012年以来，他两次获得国家自然科学基金委员会医学科学部疾病动物模型项目资助，实验室开展的肥胖等疾病动物模型和疾病机理研究奠定了良好基础。让吴晓晖感受最深的一点，便是科学基金的公平和简单。申请者为申请课题本身花的精力并不多，我们可以更专注地投入到科研中去。他指出，同时，逐年增长的资助额度也让科研人员有了更广阔的空间。（来源：科学网 甘晓）
