在环境污染、生活方式改变等因素的作用下，多囊卵巢综合征(PCOS)患病率在全球范围内逐年上升，我国社区育龄人群患病率为5.61%。PCOS也是排卵障碍性不孕的主要病因，约占不孕症患者的20%。体外受精- 胚胎移植(IVF-ET)是目前治疗难治性PCOS不孕症的重要方法。但PCOS患者窦卵泡数多，促排卵时发生卵巢过度综合征(OHSS)的风险高达45%。本文总结近年来影响PCOS患者IVF-ET治疗中卵巢反应性的相关因素，以期为进一步探讨减少OHSS及妊娠失败并提高受孕率提供参考。
已有临床研究分析导致PCOS患者卵巢异常反应的多种危险因素及发病机制，可分为患者与医源性影响因素，以帮助临床医师根据患者情况预测卵巢反应性，制定适宜的IVF-ET治疗方案及健康指导，在避免并发症的同时提高移植成功率。
一、患者相关影响因素
卵巢异常反应发生的主要影响因素包括年龄、盆腔手术史等，但对于PCOS患者，医生更**************体质量、激素变化及代谢异常。研究表明，调整影响PCOS患者卵巢反应性的可控因素：肥胖、血糖、血脂及免疫系统异常等可改善患者卵巢储备能力。
1．患者可控因素：
PCOS患者中肥胖者(BMI>30kg/m2)占50%，而BMI正常者IVF-ET治疗成功率大，肥胖者活产率低。但研究者发现，OHSS的发生率却随BMI升高而呈减少趋势。研究提示BMI与抗苗勒氏管激素(AMH)负相关导致BMI低者OHSS概率增加。目前认为，肥胖的PCOS患者常伴瘦素、雄激素分布异常及胰岛素抵抗，对卵泡发育及内分泌不利，维持正常BMI者辅助生殖技术的获益更大。
目前50%～70%PCOS患者伴有胰岛素抵抗，高胰岛素血症与卵巢高雄激素及肝脏分泌睾酮转运蛋白减少相关。补充肌醇可改善糖代谢紊乱PCOS患者的异常内分泌指标，并提高IVF-ET的治疗效果。由于胰岛素产生活性氧，促进血管内皮生长因子(VEGF)表达及血管平滑肌细胞迁移和增殖，合并高胰岛素血症的PCOS患者E2和VEGF更高。二甲双胍可调节AGF和VEGF，减少FSH受体表达降低FSH芳香化酶的活性。PCOS患者IVF-ET治疗前使用二甲双胍能够降低血中胰岛素水平，并在分子水平调节卵巢内外AGF和VEGF水平，通过减少FSH受体的表达以降低FSH芳香化酶的表达和活性，可降低80%中重度OHSS的发生风险，但对提高妊娠率无明显效果。
VEGF和血管紧张素Ⅱ(AT-Ⅱ)是PCOS患者发生OHSS病生理机制中的重要因素，卵巢治疗后患者体内VEGF明显升高。女性生殖系统中VEGF的重要来源是局部巨噬细胞和颗粒细胞，hCG对VEGF的产生也有促进作用。发生OHSS的PCOS患者体内可溶性血管内皮生长因子受体-1的分泌显著减少，导致体循环内游离VEGF增加。卡麦角林和其他多巴胺受体激动剂能够抑制血管内皮生长因子受体2介导的血管高通透性作用，降低VEGF受体表达，减少OHSS的发生而不影响妊娠结局。PCOS患者肾素-血管紧张素系统活跃，研究发现，所有类型患者血AT-Ⅱ高于正常者，与患者体内睾酮水平成正比，外源(Gn)后OHSS发生率更高，所以AT-Ⅱ对预测卵巢反应也有重要价值。
2．患者非可控因素：
年龄是影响患者卵巢反应性及IVF-ET治疗效果的首要因素，与卵巢储备能力呈负相关关系，年龄较大的PCOS患者卵巢对促排卵药敏感性差，常发生卵巢低反应导致治疗失败。但随着年龄增长及BMI的相应升高，AMH显著下降，卵巢对外源性激素的反应性降低，故OHSS发生率减小。年轻女性FSH值低，且受体密度高，可募集卵泡数多，对外源性激素敏感，受孕概率高，由此发生OHSS的风险增加，中重度OHSS发生概率大。
在预测OHSS的发生率时窦卵泡数(AFC)和AMH均较为准确，AFC随年龄增长而下降，能够良好地反映卵巢储备功能。但PCOS患者AFC多，在外源性Gn促进作用下，卵巢中发育的卵泡数较正常卵巢明显增多，发生卵巢高反应的可能性更高。临床研究显示，对于基础LH高、FSH低、AFC多者，控制常规长方案Gn用量仍可导致卵巢反应性增加。为了达到PCOS患者的最佳治疗效果，需要根据患者内分泌情况个体化调整卵巢前的激素水平。
转化生长因子β家族中的AMH是募集过程中决定卵泡对FSH反应性的因素之一，与卵巢后卵泡生成关系密切，可预测卵巢反应性并评价卵泡与胚胎的质量。但PCOS患者AMH与卵巢反应性并非线性关系，甚至随AMH升高卵巢反应性下降。最新研究发现，PCOS患者AFC多，AMH也较正常者高2~3倍，卵泡液AMH>6.8ng/ml，血清AMH>3.9ng/ml。AMH高的PCOS患者对长期低剂量FSH治疗抵抗，卵泡对FSH反应性下降，FSH诱导的颗粒细胞芳香化酶活性被抑制，雌激素合成少，小卵泡数多、高AMH、高雄激素的PCOS患者被选择出的大量卵泡终止发育于6～9mm阶段。另有研究表明，高雄激素血症尤其睾酮升高的PCOS患者AMH高，且二甲双胍降低血清AMH考虑与雄激素下降相关，雄激素正常的PCOS患者轻度AMH升高提示卵母细胞池大、卵巢储备能力好。
有学者发现，PCOS患者的臂踝脉冲波速度(brachial-toanklepulsewavevelocity，baPWV)较正常女性高，可作为预测卵巢反应性的一项独立指标。血脂及糖耐量异常或糖尿病的PCOS患者PWV较高，卵巢对促排卵治疗敏感有学者发现，PCOS患者的臂踝脉冲波速度(brachial-toanklepulse wave velocity，baPWV)较正常女性高，可作为预测卵巢反应性的一项独立指标。血脂及糖耐量异常或糖尿病的PCOS患者PWV较高，卵巢对促排卵治疗敏感性下降。多项研究报道，糖脂代谢紊乱及代谢综合征的胰岛素抵抗患者PWV明显增加，PCOS患者机体PWV与总胆固醇，胰岛素抵抗指数明显相关。但目前该项检测样本量少，仍需大规模临床研究。性下降。多项研究报道，糖脂代谢紊乱及代谢综合征的胰岛素抵抗患者PWV明显增加，PCOS患者机体PWV与总胆固醇，胰岛素抵抗指数明显相关。但目前该项检测样本量少，仍需大规模临床研究。
PCOS发病机制与慢性炎症因子的异常分泌有关。空腹状态下PCOS患者体内高雄激素可增加单核细胞对葡萄糖的敏感性，激发氧化应激和单核细胞炎症反应释放TNF介导胰岛素抵抗。已有体内及体外实验证明免疫系统高敏感或过敏者中重度OHSS发生率高，但仍缺乏大规模临床研究支持。在血型方面统计学显示，A型血患者对Gn反应性高于O型血患者，OHSS发生率稍高可能与体内高水平血管性血友病因子相关。
二、医源性影响因素
由于PCOS患者促排卵过程中卵巢出现正常反应与过度反应的Gn剂量较接近，每个卵泡对卵巢的反应阈值差异大，小剂量Gn难以促进卵泡发育，增加剂量易产生大量卵泡同时生长、未成熟卵泡增加，不仅受精率、胚胎质量、种植率降低，OHSS发生率、周期取消率和自然流产率也显著增加。因此，移植过程中密切监测相关指标并干预患者激素水平、调节药物剂量，对减少OHSS的发生有极大帮助。
1．卵巢方案：
PCOS患者目前常应用促排卵药物治疗不孕，如氯米芬(CC)、尿(HMG)、来曲唑(LE)等。研究发现HP-HMG促排卵较r-FSH获卵数少，优质胚胎数增加，OHSS发生率降低，妊娠率和种植率升高。晚卵泡期r-LH可增加排单个优势卵泡患者的比例，比单用r-FSH让募集过程更有选择性，有益于对FSH过度反应的患者。LH可调整卵泡发育，让排卵前卵泡发育停滞在最后阶段，从而降低中等大小卵泡的数量，避免卵巢高反应的发生，为临床提供一种更安全可控的周期。由于LE促进卵泡及子宫内膜生长效果好且副作用少，采用LE 联合HMG促排卵可改善卵巢反应，减少多胎率和OHSS发生并取得较高妊娠率。但LE是否存在致畸性有待进一步研究。
在选择治疗方案时，长方案募集卵泡数多、发育同步化程度高、降调节充分，主要通过抑制LH内源性分泌、减少早发LH峰，防止卵泡过早黄素化及早熟，从而获卵数多于短方案。而短方案募集卵泡数及获卵数少，OHSS发生率较长方案显著减少，其降调节作用主要通过早期GnRH-α发挥点火效应促进垂体分泌FSH和LH协同卵泡发育，募集到较多卵泡数后抑制了Gn的内源性产生，降调节时间短，E2相对低。目前常采用多种方式降低OHSS风险，如初期使用CC、LE治疗后再进行Gn卵巢等。
多篇文献报道GnRH拮抗剂(GnRH-Ant)可降低E2，且早期阶段高LH可提高卵巢对Gn的反应性，使Gn启动量降低，与激动剂相比治疗简便，临床上常用于卵巢反应异常的PCOS患者。该方案与长方案相比PCOS患者的OHSS发生率及临床妊娠率无明显差别，可能与GnRHAnt组获卵数、优质胚胎个数明显减少有关。
IVF前炔雌醇环丙孕酮治疗3个月以上可降低PCOS患者高LH、高雄激素水平，且空卵泡和OHSS发生率随预处理时间延长逐渐下降，受精率明显提高。有学者发现，IVFET周期前口服避孕药(OC)预处理可降低OHSS的发生与流产率而不影响临床妊娠率。利用OC与GnRH-?协同抑制作用使卵巢反应性降低、容积减小、AFC减小，可降低OHSS发生率并提高辅助生殖治疗成功率。
2．超促排卵过程中相关监测指标：
研究发现，HCG日血E2高、获卵数多的患者中重度OHSS发生率上升，新鲜周期移植取消率升高。Aramwit等学者认为，E2峰值浓度≥16519pmol/L且总获卵数≥15预示着中重度OHSS的发生。中、小卵泡数量的增加与OHSS关系密切，但根据卵泡直径进行评价受测量方式及操作者影响大，临床上具有局限性。
颗粒细胞产生的抑制素(Inhibin)可抑制FSH分泌及卵泡生长。与AMH不同的是，抑制素B在黄体期与卵泡期转换时上升，于卵泡中期达到峰值，并且在促排卵过程中持续升高，而抑制素A直到卵泡晚期和黄体期E2升高后才开始增加。OHSS患者胚胎移植后体内抑制素A浓度仍保持高水平，而抑制素B在取卵前3天和取卵当日平均浓度均比正常者高2倍，这提示抑制素B浓度在使用hCG前便能作为OHSS的预测指标，抑制素A可被用来监测疾病发展。患者年龄、BMI及反映卵巢储备能力的指标，例如AFC、AMH，hCG日E2等单一因素并不能准确预测卵巢反应性及妊娠结局，排卵方案及OC预处理等在决定受孕成功率上同样起到重要因素。临床医生需要综合多项指标，针对不同个体采取必要的干预措施、调整治疗方案以预防严重并发症并提高辅助生殖技术的成功率。
