病例介绍
患儿，男，9岁，汉族，因"反复咳嗽咳痰1年余，气促6 d"就诊。1年前患儿出现反复咳嗽伴咳痰，为阵发性连声咳，初为白色黏痰，后逐渐出现黄绿色黏痰，有时伴腥臭味，常在受凉、吸入冷空气或性气体后加剧，无发热、发绀、喘息等。多次在外地和我院诊断为"支气管扩张、肺部感染"，我院曾行支气管镜检查及黏膜活检，多次呼吸道分泌物培养提示铜绿假单胞菌感染，予头孢他啶等抗感染、乙酰半胱氨酸雾化等治疗，好转后出院。6 d前患儿开始出现咳嗽咳痰，咯黄绿色腥臭味脓痰，咳剧时面色紫绀，同时伴气促、呼吸费力、全身乏力，无发热，至我院急诊就诊，测得室内空气下SpO278%，立即予氧流量5 L/min面罩吸氧后紫绀缓解，复测SpO2为88%～90%，拟"重症肺炎、呼吸衰竭"收住重症监护室。自发病以来，精神一般，胃纳、睡眠欠佳，尿色尿量正常，偶有便秘，解成形黄褐色便。体重无明显变化。患儿系G1P1，足月顺产，否认产时窒息抢救史，出生体重3 450 g。按时预防接种。否认传染病史及疫水、疫地接触史。生后予以混合喂养，生长发育基本同正常同龄儿。父母等家庭成员均体健，否认喘息、支气管扩张等家族史。
查体：T 36.7 ℃，P 105次/min，R 45次/min，BP 122/55 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高135 cm，体重26 kg，SpO288%～90%(5 L/min面罩吸氧)。神志清，精神萎靡、稍烦躁，发育可，营养中等。口唇略绀，鼻扇(+)，胸骨上窝、肋间隙、肋下吸气性凹陷(+)。浅表淋巴结未及。口唇稍干燥，咽不红，扁桃体无肿大，口腔黏膜完整。心率105次/min，律齐，心音有力，未及明显杂音。双侧肺部可及细湿啰音。腹部平软，无压痛。肝脏肋下1 cm，剑突下未触及。脾脏肋下未触及。无移动性浊音。神经系统未及阳性体征。有杵状指(趾)。皮肤表面完整无皮疹，表面可及少量透明颗粒样结晶。四肢末梢暖，CRT 2 s。
诊疗经过
入院后完善实验室检查：(1)C-反应蛋白 32 mg/L，白细胞计数18.1×109/L，中性粒细胞比例 84.4×109/L，血红蛋白128.0 g/L，血小板计数384×109/L。(2)血气分析：pH 7.288，PaCO274.90 mmHg，PaO295.70 mmHg，Lac 1.10 mmol/L，HCO3-29.20 mmol/L。(3)肝肾功能基本正常，血淀粉酶 118～1 154 U/L，尿淀粉酶 569至>2 400 U/L，血脂肪酶 635至>2 000 U/L。(4)入院时痰培养结果提示铜绿假单胞菌感染，治疗14 d后复查转阴。(5)1，3-β-D葡聚糖 152 pg/ml，GM试验阴性。(6)心电图及心脏超声未及明显异常。(7)X线胸片提示两肺弥漫性渗出(图1)。(8)胸部CT平扫：①入院时两肺见广泛的支气管扩张，可见明显"印戒征"(图2)，右肺上叶、中叶、下叶及左肺上叶、舌叶、下叶见斑片状渗出及纤维样改变。两肺支气管扩张伴感染、纤维灶形成。②治疗19 d后复查较前片相比明显好转，两侧支气管扩张伴纤维灶形成(图3A、图3B)。(9)治疗19 d后肺功能及支气管舒张试验：FVC占预计值的70.1%，轻度下降。FEV1占预计值的48.8%，中度下降，1秒率58.44%，中度下降。患儿通气功能异常，存在轻到中度以阻塞为主的混合性病变(阻塞合并限制)。患儿支气管舒张试验阳性，吸入支气管舒张剂后，FEV1改善率18.08%。(10)腹部CT平扫+增强：肝脏大，胰腺饱满伴脂肪浸润可能，腹腔少量积液。(11)基因测序：CFTR基因(NM_000492.3)存在：①剪接位点变异c.579+2insACAT(杂合);②剪接位点变异c.1766+5G>T(杂合)。
图1X线胸片
图2入院时胸部CT平扫图片
图3治疗19 d后胸部CT平扫图片
患儿入ICU后立即予无创呼吸机辅助通气(BiPAP模式，FiO20.5)，头孢他啶抗感染，积极胸部物理治疗协助排痰，普米克令舒和高张生理盐水交替雾化等治疗。入院第3天患儿出现反复发热，加用环丙沙星[10 mg/(kg·次)，每12小时1次]加强抗感染。入院第7天患儿体温正常，气促及呼吸费力明显好转，改为面罩吸氧(5 L/min)，入院第11天改为鼻导管吸氧(2 L/min)，入院第12天转出PICU入呼吸科继续治疗。病程中定期监测血尿淀粉酶及血脂肪酶均升高，但患儿胃纳尚可，无腹痛，查体腹稍胀，腹部CT示胰腺饱满伴脂肪浸润可能，考虑与原发病有关，予低脂高蛋白饮食，醋酸奥曲肽注射液(善宁)(0.1 mg/次，每日1次，皮下注射共14 d)、胰酶口服等治疗。入院第22天患儿热平，偶咳、少痰，复查肺部CT示肺部炎症吸收，痰栓减少，考虑此次肺部感染已控制，病情相对稳定，予以出院。
临床经验
本例患儿反复咳嗽咳痰病程长，在外院多次住院抗感染治疗好转后出院，未进一步明确病因诊断。症状结合影像学检查结果，患儿支气管扩张诊断明确，积极控制炎症的同时，应及时完善检查明确支气管扩张的原因。
在儿科支气管扩张的患者中，诊疗思路区别于成人，该患儿住院后发现同时存在鼻窦炎、肝弥漫性病变、胰腺受累脂肪浸润，故首先应排除先天性及遗传性疾病[如囊性纤维化(cystic fibrosis)、原发性纤毛运动障碍等]。另外，反复呼吸系统感染也可导致支气管扩张，如肺结核、百日咳及麻疹性肺炎均是常见原因，在积极寻找感染病原的同时，也应排除原发性免疫缺陷导致的反复感染。该患儿否认结核、麻疹等相关病史，细胞及免疫学检测结果均正常。另外，感染、吸烟、环境污染等可导致继发性纤毛运动障碍;异物吸入后在气道内长期阻塞，均可造成局部性支气管扩张。仔细询问患儿病史可排除环境因素，而支气管镜及影像学改变也可将这类原因排除。
在本次入院前2个月，患儿在我院呼吸科住院期间送检基因检测，最终结果对于帮助确诊囊性纤维化意义重大。本次病程治疗过程中，考虑患儿肺顺应性差，存在限制性通气障碍的同时，因肺组织纤维化，又会引起肺弥散功能障碍。在合并严重的肺部感染时，缺氧程度更重。入院后及时予以无创呼吸机辅助通气，纠正患儿低氧状态，根据支气管扩张常见病原类型，结合既往痰培养结果及社区获得性肺炎病原，综合考虑后予头孢他啶联合环丙沙星抗感染。需要指出的是，有囊性纤维化患儿的肺组织结构异常，影响排痰，容易引起肺部感染，且感染控制较困难，随着肺纤维化逐渐加重，肺功能会逐渐变差，结合本例患儿肺功能检查，证实存在轻到中度以阻塞为主的混合性病变(阻塞合并限制)。目前除肺移植外，国内尚无有效手段防止肺纤维化，远期预后不佳。
诊治述评
囊性纤维化是一种常染色体隐性遗传的先天性外分泌腺疾病，在不同种族发病率差异较大，高加索人种中最常见，美国的发病率约为1/3 300白人婴儿，1/15 300黑人婴儿，1/32 000亚裔美国人。本病主要发生在儿童，病死率高，中位生存期短，近年来，由于早期诊断与合理、积极治疗，患者存活率已有所提高，至少有25%的患者可活到成年，9%年龄超过30岁。1989年首次确定该病为基因突变所致，这种基因产物称为囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis tranembrane conductance regulator，CFTR)。基因突变引起编*****功能缺陷的CFTR蛋白，从而导致外分泌腺功能紊乱，累及肺、胰腺、肝等多个脏器系统[1]。影响外分泌腺腺体的病理生理学改变可分为3类：(1)腺体被管腔内黏稠和固体状嗜酸性物质堵塞(如胰腺、小肠腺、肝内胆管、胆囊、颌下腺);(2)组织学正常但产生过量分泌物的腺体(如气管支气管腺、十二指肠腺);(3)组织学正常但分泌过量钠和氯离子的腺体(如汗腺、腮腺、唾液腺)。
囊性纤维化患者常在儿童期出现呼吸道和胃肠道症状，常见鼻息肉、鼻窦炎、支气管痉挛、复发性支气管炎或肺炎，最终引起不可逆的支气管扩张，可有脂肪泻、胰腺吸收障碍、胎粪性肠梗阻、发育迟滞、直肠脱垂、远端肠道阻塞综合征和肝硬化等[2]。囊性纤维化患儿出生时肺部组织结构正常，以后由于稠厚的黏性分泌物广泛阻塞小气道而导致肺部损害、梗阻和继发感染。随着肺部病变进展，支气管壁增厚，气道内充满脓性黏稠的分泌物。早期症状可有轻度咳嗽，伴发肺炎和肺不张后咳嗽加剧，黏痰不易咳出，呼吸急促。肺部产生广泛性纤维化和肺气肿后，有喘鸣，活动后气急，常并发自发性气胸或纵隔气肿。长期的低氧血症在体格检查时常发现杵状指(趾)，由于肺动脉肌层肥厚可继发肺动脉高压甚至出现右心室肥大和衰竭。如本例患儿一样，临床上有85%～90%的患儿伴随胰腺功能不足，通常在出生后逐渐加重。临床表现包括大便次数频繁、恶臭、油状便，腹部膨隆。尽管食欲正常或旺盛，但生长发育仍可能落后，皮下组织和肌肉组织减少。临床上还可见有脂溶性维生素缺乏的相关症状。应特别注意，环境温度过高和发热时，由于过量出汗可引起患儿出现低渗性脱水和循环衰竭，而气候干燥的情况下，婴儿可表现为慢性代谢性碱中毒。
囊性纤维化患儿的X线胸片病变早期仅表现为肺纹理增强，进展期根据病变累及部位及程度，可表现为小叶性肺炎样改变及支气管扩张征象，但特异性较低。但肺囊性纤维化具有较为典型的CT表现，尤其是HRCT扫描表现更为典型：以双肺上叶，尤其是双肺上叶第五、六级支气管扩张为主，感染时伴小叶性肺炎性改变，以肺边缘胸膜及纵隔胸膜下区分布为主(图2)。归纳囊性纤维化患者肺部CT的特点为[3]：(1)支气管扩张、支气管壁增厚：病变部位可广泛分布于两肺各叶，但以两肺上叶多见，病变以累及第五、六级支气管为主，尤其见于右肺上叶，支气管壁增厚既可发生于扩张的支气管，也可发生于非扩张的支气管，常为轻度增厚，管壁内外比较光滑;(2)支气管黏液栓：由于黏液分泌物潴留在支气管内形成，依据黏液存留的支气管走向不同而形态各异，多呈圆形、椭圆形、管状或尖端指向肺门的"V"或"Y"型高密度阴影，密度均匀，边缘光滑税利，增强扫描无强化;(3)斑片状阴影：表现为感染性支气管肺炎或亚段肺不张，呈1～3 cm大小不等的斑片状高密度影，肺上叶常见或肺上叶病灶较多;(4)马****克征：为小气道受累的一种表现，于吸气相及呼气相对比显示更为清晰;(5)两肺弥漫性气肿：表现为肺野密度低而不均，在不同病例程度轻重不一，婴儿或儿童患者多见;(6)薄壁含气囊腔：因支气管扩张，气肿性肺大泡及间质性气囊肿，因此形成大小不一的囊腔，主要分布在两肺上部。
汗液内氯化钠含量增加是本病的特征。正常儿童汗液内氯含量平均为30～40 mmol/L，钠为60 mmol/L。患儿汗内氯含量可高达105～125 mmol/L，钠为120 mmol/L。如汗内氯含量高于60 mmol/L(成人高于70 mmol/L)，钠高于80 mmol/L，且已排除肾上腺皮质功能不全症，即具有重要诊断意义。
病史和查体常为非特异性的，但典型临床表现和辅助检查的特异性组合对囊性纤维化的诊断是很有意义的。本例9岁患儿有反复咳嗽咳痰1年余，反复肺炎伴鼻窦炎，平素发育、营养落后，贫血，有肝脏弥漫性改变、胰腺饱满伴脂肪浸润，肺部感染期和恢复期的胸部CT 符合囊性纤维化影像学特点，结合CFTR基因检测结果，可确诊囊性纤维化病。
囊性纤维化在我国发病率虽低，但是其预后差、病死率极高。随着对囊性纤维化发病机制的深入研究，临床已开展越来越来多的针对CFTR基因突变选择个性化药物治疗的研究：(1)靶向CFTR缺陷药物：如Ivacaftor(VX-770) 是一种CFTR蛋白增强剂，可使CFTR离子通道在细胞表面打开的时间更长，以提高氯离子在细胞膜的跨膜运输。经美国食品药品管理局批准用于治疗适用于6岁及以上的G551D突变类患者[4]。(2)Lumacaftor(VX-809)、VX-661、PCT124等药物正在进行进一步的临床实验证实有效性和安全性[5]。
囊性纤维化患者肺部内黏稠的分泌物堵塞气道，纤毛清除系统受损，致使反复或持续的支气管感染。铜绿假单胞菌是气道内最常见的定植菌，2013年肺囊性纤维化治疗指南推荐，吸入妥布霉素、氨曲南来改善肺功能，以提高生活质量及降低急性加重发生率[6]。同时，铜绿假单胞菌感染症状最严重，一般经验性选用针对该病原菌的抗生素，再针对痰菌和药物敏感情况，采用抗菌药物联合治疗。CFTR蛋白通道功能障碍时，黏液纤毛系统不能有效地清除堵塞气道的黏液，人重组DNA酶能够溶解囊性纤维化患者黏液中大量的DNA，从而使肺部黏液的黏稠度降低，有利于黏液的清除。因此，2013年更新的肺囊性纤维化治疗指南仍推荐长期吸入阿法链道酶来改善肺功能，提高生活质量及降低急性加重发生率[6]。人重组DNA酶有助于气道黏液清除也已纳入治疗指南。饮食疗法有利于食物的吸收和促进生长发育，应给予高热量、高蛋白和低脂肪饮食，补充各种维生素特别是维生素A。口服补充胰腺酶(如胰酶肠溶片)可增强消化能力。必须及时补充食盐和足够的水分，以防止虚脱。
