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楼主  发表于: 2017-08-08 10:31

 《细胞》子刊:免疫治疗新思路,改造巨噬细胞成为实体瘤杀手,肿瘤缩小80%!

不久前,诺华CAR-T疗法上市申请获得FDA全票通过的新闻让大家都很振奋,CAR-T的神通我们也已经给大家介绍过不少了,但是,对于实体瘤,CAR-T一直久攻不下。而现在,来自宾夕法尼亚大学的研究人员发现,改造过的工程化巨噬细胞竟然能迅速缩小实体瘤!

    研究发表在《细胞》杂志的子刊《Current Biology》上。在研究中,两次注射改造后的巨噬细胞使得移植了人肺癌细胞小鼠的实体瘤减小了80%之多[1]!在抗癌战斗中,巨噬细胞一直被认为是颗墙头草,一言不合就放弃对癌细胞的吞噬,甚至还会倒戈,阻止T细胞发动攻击,分泌生长因子滋养癌细胞,促进肿瘤血管的生成[2]。

    即使如此,依然有很多研究人员没有放弃巨噬细胞,他们希望能像改造T细胞成为CAR-T一样,让巨噬细胞迷途知返,重新成为抗癌利器!宾夕法尼亚大学的Dennis E. Discher教授(新研究的通讯作者)就是其中之一。

    Dennis E. Discher教授

    Discher教授是怎么改造巨噬细胞的呢?在回答这个问题前,奇点糕要问问大家,是什么蒙蔽了巨噬细胞,让它放弃了吞噬癌细胞?答案就是CD47蛋白!CD47蛋白可以向巨噬细胞传递一个不要吃我的信号,健康的细胞都会表达这种蛋白,表明自己是良民,巨噬细胞就不会吞噬掉它们[3]。

    然而,狡猾的癌细胞也发现了这个秘密,它们本来会表达CSF1蛋白,向巨噬细胞发出吃我的信号,而知道了这个良民证的存在后,癌细胞就也大量表达CD47蛋白,扰乱了巨噬细胞的判断,帮助自己躲过一劫。

    既然是信号传递,那么巨噬细胞表面一定需要一个CD47的信号接收器,那就是信号调节蛋白敌我不分,在减小了肿瘤的同时,也迅速消灭了血液循环中的血细胞,这除了会引起贫血外,更严重的是会导致自身免疫疾病,结果接受治疗的小鼠没被肿瘤害死,倒是先倒在了自身免疫疾病上[4,5]。

    为了解决这个问题,Discher教授的团队决定放弃自身的巨噬细胞,采用外源巨噬细胞。他们从健康人和小鼠的骨髓中获得了年轻健壮的巨噬细胞,阻断了其表面SIRP平台期,即使额外注射IgG也没能让肿瘤继续缩小。

    那该怎么办呢?研究人员在第14天时决定,再给小鼠们注射一次巨噬细胞!注射后,肿瘤果然继续减小了,最终肿瘤只有原来的20%大小,在60天内都没有出现再次生长。而且,阻断SIRP坚硬状态,这与骨髓柔软稀疏的环境相差很大[6]。而这种软硬程度的不同会改变细胞表型[7],影响巨噬细胞的吞噬作用[8]。因此,研究人员发现,这些改造过的巨噬细胞在肿瘤组织中生存一段时间后,会被同化为非吞噬性、高SIRPα的巨噬细胞。当它们全部被同化后,肿瘤又恢复了正常的生长速度。

    研究的第一作者Cory Alvey博士介绍说,临床试验的第一阶段就是测试疗法的安全性,从这些实验来看,他们认为这个方法进入临床是很有希望的。Discher教授也表示,目前,他们主要希望在两个方面进行改进,一个是将疗法推及到其他的肿瘤模型中,看是否同样发挥作用,另外就是想办法尽可能延缓改造后的巨噬细胞被同化的速度[9]。

    奇点糕设想着,未来或许有一种疗法,可以像现在治疗白血病时的骨髓捐献一样,将健康人的巨噬细胞改造后移植给癌症患者,帮助他们消灭实体瘤,抵抗癌症。

    参考资料:

    [1]Alvey C M, Spinler K R, Irianto J, et al. SIRPA-Inhibited, Marrow-Derived Macrophages Engorge, Accumulate, and Differentiate in Antibody-Targeted Regression of Solid Tumors[J]. Current Biology, 2017.

    [2]Biswas S K, Mantovani A. Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm[J]. Nature immunology, 2010, 11(10): 889-896.

    [3]Barclay A N, van den Berg T K. The interaction between signal regulatory protein alpha (SIRPα) and CD47: structure, function, and therapeutic target[J]. Annual review of immunology, 2014, 32: 25-50.

    [4]Weiskopf, K., Ring, A.M., Ho, C.C.M., Volkmer, J.-P., Levin, A.M., Volkmer, A.K., Ozkan, E., Fernhoff, N.B., van de Rijn, M., Weisan, I.L., and Garcia, K.C. (2013). Engineered SIRPa variants as immunotherapeutic adjuvants to anticancer antibodies. Science 341, 88–91.

    [5]Oldenborg, P.-A., Gresham, H.D., Chen, Y., Izui, S., and Lindberg, F.P. (2002). Lethal autoimmune hemolytic anemia in CD47-deficient nonobese diabetic (NOD) mice. Blood 99, 3500–3504.

    [6]Egeblad, M., Rasch, M.G., and Weaver, V.M. (2010). Dynamic interplay between the collagen scaffold and tumor evolution. Curr. Opin. Cell Biol. 22, 697–706.

    [7]Swift J, Ivanovska I L, Buxboim A, et al. Nuclear lamin-A scales with tissue stiffness and enhances matrix-directed differentiation[J]. Science, 2013, 341(6149): 1240104.

    [8]Patel, N.R., Bole, M., Chen, C., Hardin, C.C., Kho, A.T., Mih, J., Deng, L., Butler, J., Tschumperlin, D., Fredberg, J.J., et al. (2012). Cell elasticity determines macrophage function. PLoS ONE 7, e41024.

    [9]https://news.upenn.edu/news/penn-researchers-engineer-macrophages-engulf-cancer-cells-solid-tumors
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